内科学2温医附二院溶血性贫血朱宝玲2016课件

溶 血 性 贫 血 Hemolytic anemia HA 温州医学院附属二院血液科 朱宝玲 要点 n掌握 溶血的定义 溶血性贫血的临床分类与发病机制 溶血性贫血的诊断与鉴别诊断 AIHA与PNH的定义 n熟悉 溶血性贫血实验室检查 AIHA与PNH的临床表现及实验室检查 溶血（Hemolysis） ：红细胞非自然衰老而遭破 坏寿命缩短的过程。 溶血性贫血（Hemolytic Anemia） ：溶血超过造血 代偿而出现的贫血。 溶血性状态（Hemolytic state）：存在溶血而骨髓 能够代偿（68倍），仅表现红细胞的生存 期缩短，不发生贫血。 定 义 u急性溶血与慢性溶血 u血管内溶血与血管外溶血 u红细胞内在缺陷与红细胞外因素 溶血性贫血的分类 一、红细胞内在缺陷 （一）膜的缺陷： 遗传性：遗传性球形细胞增多症 获得性：阵发性睡眠性血红蛋白尿 （二）酶的缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 （三）珠蛋白生成障碍：即血红蛋白病 1.肽链质的异常：异常血红蛋白病 2.肽链合成量的异常：海洋性贫血 （四）血红素异常：卟啉病、铅中毒 溶血性贫血的分类 二.红细胞外在因素所致的异常 （一）免疫因素 1.新生儿溶血性贫血 2.血型不和的输血反应 3.原发性自身免疫性溶血 4.药物性免疫性溶血 5.感染所致免疫性溶血 （二）血管性 微血管病性溶血性贫血、心瓣膜 钙化狭窄、人造心脏瓣膜，行军性血红蛋白尿 （三）生物因素 蛇毒、疟疾、蜘蛛毒、蜂毒 等 （四）理化因素 大面积烧伤、溺水。 发病机制与实验室检查 红细胞破坏、血红蛋白降解 红系造血代偿增生 红细胞具有缺陷或寿命缩短 一、红细胞破坏、血红蛋白降 解途径 异常红细胞破坏的场所 （一）血管内溶血:红细胞严重受损，直接 在血循环中破坏，形成血红蛋白血症。 见于：获得性红细胞损伤 血型不合输血 PNH 输注低渗溶液 血管内溶血的过程 血红蛋白 游离 血红蛋 白 高铁血红蛋 白 高铁血 红素 血红蛋白结合体 结合珠蛋白 高 铁 血 红 素 结 合 蛋 白 血红蛋白尿 含铁血黄素尿 肾 肝脏 胆汁 肠 血液 重吸收 粪胆原 (5)尿胆原排出 1. 游离血红蛋白明显增加40mg/L 2.血清结合珠蛋白减少0.5G/L；恢复快。 3.血红蛋白尿:尿常规隐血阳性，尿蛋白阳性，红细 胞阴性 4.含铁血黄素尿（rous试验） 慢性血管内溶血 室验室检查 含铁血黄素 （二）血管外溶血（extravascularextravascular hemolysishemolysis） 发生于脾、肝等单核-巨噬细胞系统 见于见于: :遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、海洋遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、海洋 性贫血和温抗体型自免溶贫等性贫血和温抗体型自免溶贫等 无效红细胞生成（无效红细胞生成（ineffective ineffective erythropoiesiserythropoiesis）/ /原原 位溶血位溶血: :属于血管外溶血，骨髓内的幼红细胞，在释入血 循环之前已在骨髓内破坏 巨幼贫、巨幼贫、MDSMDS，遗传性红细胞膜、血红蛋，遗传性红细胞膜、血红蛋 白和酶缺陷等都有一定程度的无效红细胞生成白和酶缺陷等都有一定程度的无效红细胞生成 。 血管外溶血 血红蛋白血红蛋白 珠蛋白珠蛋白 分解分解 血红素血红素 铁铁 再利用再利用 卟啉卟啉胆绿素胆绿素游离胆红素游离胆红素 肝肝 结合胆红素结合胆红素 葡萄糖醛酸 肠道肠道 粪胆原粪胆原血循环 血循环 肠肝循环 肾肾 尿胆原尿胆原排泄排泄 肠道细菌 1.血清胆红素：游离胆红素升高 取决于溶血的程度和肝脏的处理能力 2.粪胆原（40280mg）：受腹泻、便秘 和抗生素的影响 3.尿胆原（4mg）：急性溶血排出增加 ，慢性溶血仅在肝功能减退时增加 室验室检查 （二）红系造血代偿性增生 外周血：网织红细胞增加，可达0.050.20 血片可见有核红细胞 骨髓：造血功能亢进（骨髓代偿能力68倍，甚至 10倍以上），出现粒红比例倒置。 骨：慢性重度溶血可出现骨髓腔扩大、骨皮质 变薄、骨骼变形 髓外造血：儿童严重贫血时常发生 ct所见：额、顶骨骨板增厚，并见大量放射 状骨针向外生长 （三）提示红细胞寿命缩短的实 验室检查 (一)红细胞的形态改变 (二)吞噬红细胞现象及自身凝集反应 (三)海因(Heinz)小体 (四)红细胞渗透性脆性增加 (五)红细胞寿命缩短 临床表现 取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场 所 急性溶血多为血管内溶血，发病急骤 。 |寒战、发热、头痛、呕吐、四肢腰背 疼痛及腹痛、血红蛋白尿、急肾衰、 甚至休克。 |黄疸 |贫血 慢性溶血多为血管外溶血，发病缓慢，症 状较轻。 |特征：贫血、黄疸、脾大。 |可并发胆石症、肝功能损害。 |骨髓腔增大、骨骼变形 |髓外造血：肝脾肿大 临床表现 1.溶血危象 1）贫血突然加重，面色苍白，心悸气短， 进行性头晕乏力，恶心、呕吐，腰背酸痛，可伴 有发热，头痛，患者可甚至不清、抽搐甚至肾衰 竭或休克。 2）黄疸加重，血管外溶血尿成浓茶色；血 管内溶血则有血红蛋白尿。极重者血液可成酱油 色。 3）网织红细胞明显增多，白细胞数正常或 增高，血小板数正常。 2.再生障碍危象 1）重度贫血。 2）黄疸不加重。 3）网织红细胞减少甚至缺乏。 4）全血细胞减少。 5）骨髓象酷似典型再生障碍性贫血。 溶血性贫血诊断思路 贫血网织红升高，间胆增高，骨髓红 系增生 溶贫？ 诊断 确定溶血性贫血的原因 1.有无肯定的理化因素的接触史或明确的感染史、 家族史 2.Coomb阳性-AIHA并进一步确定原因。 3.Coomb阴性 -特殊形态的红细胞 大量球形红细胞-遗球增 多症 -无红细胞畸形Hb电泳-Hb病 -高铁Hb还原试验-G6PD缺乏 -Coomb阴性的AIHA -血红蛋白尿-酸溶血试验-PNH 鉴别诊断 贫血伴网织红细胞增多：失血性、缺铁性 或营养性贫血恢复早期 黄疸的鉴别 肝细胞性、阻塞性或家族性非溶血性黄疸（ Gilbert综合征） 幼粒幼红性贫血：骨髓转移癌 脾肿大的鉴别 自身免疫性溶血性贫血 Autoimmune Hemolytic Anemia AIHA 定义 系免疫功能调节紊乱，产生自身抗体或（和） 补体吸附于红细胞表面而引起的一种溶血性贫 血。 特点 抗人球蛋白试验大多阳性。 分类 根据抗体作用于红细胞膜所需最佳温度，可分 为温抗体型和冷抗体型。 自身免疫性溶血性贫血 温抗体型AIHA 原发性者多为女性，年龄不限，半数有脾大， 肝大和黄疸； 继发者： 恶性淋巴增殖性疾病：如慢淋、淋巴瘤、 骨髓瘤等； 结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿性 关节炎等； 感染性疾病，特别是病毒感染； 药物性如青霉素，头孢菌素。 温抗体一般在37时最活跃，主要是IgG，少 数为IgM，为不完全抗体。 u 完全抗体：此抗体能与抗原结合，在一定 条件下出现可见的抗原抗体反应。 u 不完全抗体：此抗体能与相应的抗原结合 ，在一定条件下不出现可见的抗原抗体反应 。如与抗球蛋白抗体作用后，则出现可见的 反应。 临床表现 温抗体型AIHA（血管外溶血表现） 贫血、黄疸，半数有脾大，1/3有黄疸及肝大 。 急性型多发生于小儿，起病急骤，有寒战、高 热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克 和神经系统表现。 Evans综合症：自身免疫性溶血性贫血（AIHA ），同时伴有免疫性血小板减少 继发性温抗体型AIHA常伴有原发疾病的临床 表现。 实验室检查 血象：典型血象为正常细胞性贫血，白细胞 、血小板正常，网织红细胞增多。周围血片 可见球形细胞、幼红细胞及少量铁粒幼细胞 。偶见红细胞被吞噬现象。 骨髓象：幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻 度巨幼样变。 抗人球蛋白试验，直接试验阳性，主要为抗 IgG和抗C3型，偶见有抗IgA型，间接试验 可为阳性或阴性。 温抗体型AIHA 直接coombs试验 用于检测已粘附在 红细胞表面的不完全抗体。即将受检 红细胞充分洗涤后，将抗球蛋白试剂 加入已结合有抗体的受检红细胞悬液 中，即可见细胞凝集。 抗人球蛋白IgG不完 全抗体 RBC 间接coombs试验用于检测游离在血清 中的不完全抗体。即将待测血清标本 加入具有特异抗原的红细胞悬液中， 如果抗原抗体相应则发生结合，再加 入抗球蛋白抗体，则出现红细胞凝集 。 诊断 1.符合溶血性贫血的临床和实验室表现。 2. 直接Coombs试验阳性。 3.近四月内无输血或特殊药物服用史。 4.冷凝集素效价在正常范围内，可以考虑 为 温抗体型AIHA。 5.如Coombs试验阴性，但临床表现符合 ，肾上腺皮质激素或切脾有效，又能除外其 他溶血性贫血，可考虑为Coombs试验阴性 的自身免疫性溶血性贫血。 治疗 一.病因治疗 积极寻找病因，治疗原发病最为重要 。 二.糖皮质激素 为治疗温抗体型AIHA的主要药物. 强的松1-1.5mg/kg.d,红细胞恢复正常后维持治疗剂 量1个月，然后逐渐减量，小剂量维持至少36月 。 82%患者可获早期全部或部分缓解，但仅有13% 16%患者在撤除激素后能获长期缓解。 治疗3周无效或需要泼尼松10mg/d才能维持者改 换其他疗法。 三.脾切除 有效率为60%，间接抗人球蛋白试 验阴性或抗体为IgG型者疗效可能较好。术 后复发病例再用激素治疗，仍可有效。 指征： 激素治疗无效； 激素量需10mg/d以上才能维持缓解者。 有激素应用禁忌症或不能耐受。 四.免疫抑制剂 激素和脾切除都不足以导致缓解者； 脾切除有禁忌； 激素量需10mg/d以上才能维持缓解者。 常用：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤及环 孢菌素、抗CD20的单抗等。 总疗程半年左 右，如4周无效，停用。 五.输血：洗涤红细胞 六.其他疗法 大剂量丙种球蛋白静脉注射或 血浆置换术都可取得一定疗效，但作用不 持久，有待进一步观察。 冷抗体型AIHA 为完全抗体，冷抗体在 20以下时作用最活跃，主要是IgM。 引起血管内溶血 1、冷凝集素综合征：中老年患者为多 ，寒冷环境下耳廓，鼻尖，手指发绀 ，经加温后消失，可有贫血和黄疸。 冷凝集素综合征可继发于肺炎支原体 肺炎及传染性单核细胞增多症； 血清中可测出高滴度冷凝集素。 冷抗体型AIHA 2、阵发性冷性血红蛋白尿： 多继发于病毒或梅毒感染。 IgG冷抗体（Donath-Landsteiner抗体 ，称D-L抗体），当温度降至20以 下时，冷抗体即结合于红细胞上并激 活补体。当温度升高至37时，抗体 虽脱落，但补体激活的顺序完成，即 发生溶血。 冷抗体型AIHA治疗 去除诱因，保暖 输血预热 激素疗效不佳 切脾无效 免疫抑制治疗：治疗选择 血浆置换 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH ) n获得性造血干细胞疾病 n病人的RBC膜对激活的补体异常敏感 n慢性血管内溶血:与睡眠有关的、间歇 发作的血红蛋白尿，常伴有全血细胞减少 和血栓形成。 机制 部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（ GPI）锚合成障碍，至锚连接蛋白缺失。 细胞抵抗补体攻击的能力减弱，导致细胞 细胞容易被破坏，发生溶血。 疾病可累及多个细胞系。 机制 CD55：衰变加速因子，阻止C3变成C3b CD59：膜反应溶解抑制物，抑制MAC形成 机制 正常细胞PNH细胞 三、临床表现 （一）症状和体征 贫血的一般表现 血红蛋白尿：少部分典型患者，晨起酱油色 或红葡萄酒色尿；大部分不典型患者，无此 症状及规律，仅尿潜血试验阳性 溶血的表现：黄疸，腰酸背痛，恶心呕吐 其它：血栓形成，容易感染，皮肤粘膜出血 特点：睡眠时血流缓慢，组织器官内酸度升 高，早晨重，下午轻。 诱因： 感染尤其病毒感染，如病毒性感冒； 药物有铁剂、APC、鲁米那、氯丙嗪、磺 胺、呋喃坦丁等； 其它，如输血、手术、剧烈运动、精神紧 张、饮酒、 PNH不同时间尿样 （二）实验室检查 n血象：全血细胞减少，网红轻中度增高，正 细胞正色素贫血，频繁发作尿铁大量丢失，可 呈小细胞低色素贫血 n骨髓：增生活跃，部分患者似再障表现 ，骨髓铁减少或缺乏 n尿：隐血阳性，尿含铁血黄素试验（ Rous试验）阳性 n特异血清学试验： n糖水试验， n酸化血清溶血试验（Ham试验） n热溶血试验，蛇毒因子溶血试验 n流式细胞术检测补体调节蛋白CD55、 CD59 （确诊依据） （二）实验室检查 嗜水气单胞菌(HEC)毒素溶血试验 （ FLAER） 原理：毒素与GPI蛋白连接，随后立即聚 合成多具体，插入细胞膜脂质双层，在膜 上形成孔洞致溶破。破溶正常细胞，毒素 作用后细胞留存率与CD59-率一致。 评价：灵敏、特异、简便、价廉。 四、治疗 （一）输血：洗涤3次的红细胞。 （二）常用药物种类及作用机制 1.雄激素刺激RBC生成，抑制溶血 2.肾上腺皮质激素抑制补体的产生和 激活，稳定细胞膜 3.维生素E抗氧化，稳定细胞膜 4.其它药物：6%低分子右旋糖酐， 5%NaHCO3 Eculizumab n人源性C5单抗，可抑制C5转化酶，阻止膜 攻击复合物（MAC）形成 n疗效：Eculizumab 600mg i.v. qw4，一 周后900mg i.v. qow 至w12，溶血控制， 可以基本不输血，生活质量改善 n评价：安全有效控制溶血的措施 （三）造血干细胞移植治疗 PNH n异基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法 n指征：PNH合併骨髓增生低下，且反复发 生严重血管栓塞并发症者。 n国外报导60例异基因BMT，75%获得造血 功能恢复并长期生存。 n自身造血干细胞移植 n非清髓造血干细胞移植 基因治疗 nNishimura J 等(2001)以逆转录病毒为载体 ，将PIG-A基因转入缺失细胞，使其恢复 GPI锚连蛋白表达。 n亦可转入外周血CD34 +细胞。 n是否会加重骨髓衰竭? 珠蛋白生成障碍性贫血 又称地中海贫血或海洋性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血贫血，黄疸，肝脾 肿大，儿童患者发育不良，智力迟钝，骨骼改 变如颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平，X线可 见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样等。 实验室检查：贫血，呈小细胞低色素性贫血， 有靶形红细胞，血红蛋白电泳HbF大于30%。 家系调查阳性。 治疗：无根治方法，输血，防治感染，防止继 发性血色病、脾切除。异基因移植可能根治。 预防：产前基因筛查。 遗传性球形红细胞增多症 临床表现： 1，贫血轻重不等，多为正细胞高色素性贫 血 2，黄疸或轻或重 3，脾脏可轻至中度肿大，多有肝肿大 4，半数以上病例有阳性家族史，多呈常染 色体显性遗传，8号染色体短臂缺失。 遗传性球形红细胞增多症 实验室检查： 1，具备溶血性贫血的实验室检查特点 2，外周血可见胞体小，染色深，中心淡染区消失的 小球形红细胞，在10%以上 3，红细胞渗透脆性试验：提高 4，自溶试验（48小时）：溶血5%以上，温育前加 葡萄糖或ATP可明显减少溶血 5，红细胞膜蛋白组分分析 遗传性球形红细胞增多症 诊断： 1，外周血球形红细胞10%以上，红细胞渗透脆性 增加，有阳性家族史，无论有无症状，诊断成 立。 2，球形细胞增多，OF增加，但家族史阴性，需 除外免疫性溶贫，不稳定血红蛋白病等产生的 球形红细胞增多，方可诊断。 3，其他 治疗：切脾 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 临床分型： 1，先天性非球形红细胞溶贫 2，蚕豆病 3，新生儿