化疗后血小板减少症的治疗进展课件

化疗后血小板减少症的治 疗进展 -特比澳临床研究结果 主要内容 n背景 n化疗后血小板减少症的治疗 n重组人血小板生成素（rHuTPO）特比 澳临床研究结果 血小板减少的原因 n血小板生成减少： 遗传性 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化、结核等）、 骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。 n血小板破坏增加： 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、 药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起 、肝素引起、输血后紫癜等。 n其他：脾亢、出血等。 反复化疗更容易导致血小板减少 n目的：评估每个化疗周期内PLT 50,000/ul； n对需要反复输注血小板的患者，为减少同种异 体免疫, 应使用去白细胞的血小板； n难以控制的血小板减少症的患者应输注HLA配 型的血小板。 Schiffer et al. J ClinOncol 2001; 19 (5): 1519-38. 血小板输注临床实践指南 n血小板输注 n血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度 治疗措施 n白介素-11（IL-11） n重组人血小板生成素（rHuTPO） 血小板生长因 子 TPO全程调控血小板生成 Platelet Megakaryocyte Meg-Progenitor cell SCF TPO IL-3 EPO CFU-Meg CFU-GEMM ( 多向祖细胞集落形成单位) 1、诱导造血干细胞向巨核 细胞分化； 2、刺激巨核细胞增殖； 3、增加巨核细胞的胞浆底 物，最终形成碎片； 4、促进血小板的生成； 5、释放功能性循环血小板 。 SCF IL-3 GM-CSF TPO TPO IL-11 EPO Flt3 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6 TPO rHuTPO与IL-11的区别 比较rHuTPOIL-11 作用部位 调控巨核细胞分化、成熟的 全过程，并且促进巨核细胞 形成和释放血小板 仅作用于巨核细胞分化的早 期阶段 对红系和粒系 的作用 几乎没有影响具有刺激作用 表达系统 中华仓鼠卵巢细胞， 不含内毒素 大肠杆菌， 易含内毒素 起效时间一周起效，2周达高峰一般2周起效 半衰期20-30小时6-7小时 使用剂量1ug/Kg25ug/Kg 半衰期：2030h，在血中存留56天 生物学效应 促进骨髓增殖 增加CD34细胞 骨髓巨核细胞呈剂量依赖性增多 巨核细胞64N/128N倍性增加 未成熟巨核细胞2N/4N倍性增加 血小板数量增加可持续一段时间 TPO的生物学效 应 主要内容 n背景 n化疗后血小板减少症的治疗 n重组人血小板生成素（rHuTPO）特比 澳临床研究结果 特比澳基础和注册临床 研究 特比澳临床研究 协作组 I期临床研究结果 特比澳耐受性试验-单次给药 0.25 g/kg 0. 5 g/kg 1.0 g/kg 2.0 g/kg 单次皮下注射对血小板计数的影响 一周起效 两周达峰 中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11 特比澳单次皮下注射对血小板计数的影响 升血小板作用呈剂量依赖性： 在0.52.0 g/kg单次给药剂量下， 血小板计数比给药前升高24%52%。 中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11 目的：评估连续皮下注射特比澳在血液肿瘤患者的体内的安 全性，观察特比澳对血象、血小板形态和功能等的影 响以及注射后抗体产生情况。 受试者：接受化疗的急性白血病或恶性淋巴瘤患者。 试验分组：1组，68例。根据正常人单次给药耐受性试验结 果及参考国外I/II期临床试验结果，剂量为300U/kg /d。 给药方案：皮下注射，每日1次，连续714天。若未达14天， 血小板计数已升至200109/L则终止给药。 特比澳耐受性试验-多次给药 中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11 特比澳对血小板形态和体外 聚集功能无明显改变。 升高值 42 升高值 80132 升高值 193318 AL(NR) AL(CR) NHL 连续皮下注射对不同疾病患者 血小板计数的影响 特比澳耐受性试验-多次给药 中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11 1、特比澳单次和连续皮下注射均证实对人体是安全的， 各仅有1例病人出现低热和乏力、纳差、嗜睡，未经处理 自然消退。 2、两组分别仅有1例病人ALT和AST轻度升高(2/34)，未经 处理1周后恢复正常。 3、特比澳对Hb浓度、红细胞和白细胞计数无明显影响。 4、给药后有1例患者血清中检出低滴度、一过性抗rhTPO抗 体。国外临床试验中也有类似报道。 特比澳耐受性试验-小结 中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11 每日给药组的平均血 药浓度比隔日给药组相 同时间点的平均血药浓 度高1.3-2.1 (1.60.3)倍 ，与两者累积药量的相 差倍数2.0相近。 多次皮下注射特比澳 ，血药浓度升高水平与 给药累积剂量正相关。 药代动力学试验-多次皮下注射 特比澳（1.0ug/kg）不同给药间隔 血药浓度-时间曲线 中国临床药理学杂志 2001 17（4） 每日给药组在第5次给 药后，隔日给药组在第 7次给药后，血药浓度 达到稳态水平。 特比澳无时间依赖性 药代动力学变化； 在给药14次内，药物 在体内无蓄积倾向。 每日组峰浓度 每日组谷浓度 隔日组峰浓度 隔日组谷浓度 特比澳每日给药和隔日给药的血药浓度曲线 特比澳（1.0ug/kg）不同给药间隔 血药谷浓度和峰浓度曲线 中国临床药理学杂志 2001 17（4） 特比澳II/III期临床研究-实体肿瘤 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 入选标准： n预计生存期3个月 n ECOG 2分 n前次化疗后血小板计数75109/L，恢复后 不超过400109/L n仍需接受至少两个周期相同方案化疗，剂量 调整不超过10% II/III期随机入组的实体瘤154例 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 用药周期： 化疗后624小时皮下注 射rhTPO， 1.0g/kg,qd,疗程14天。 若未达14天，PLT与化疗后 最低值相比增高50109/L 或PLT 100109/L则停药。 对照周期： 化疗后不注射rhTPO， 作为自身对照。 A组B组 随机交叉自身对照试验 (A组和B组) 受试者为接受化疗的实体瘤患者，初选化疗周期 符合入选标准，随机分为A组和B组： 试验设计 注：1g300U 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 结 果 特比澳显著提高化疗后血小板计数 血小板计数 化疗后序日 化疗后用药周期和对照周期差异显著（P 0.001） 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 特比澳显著升高血小板 血小板计数109/L 64.3745.43 263.85142.53 148.8867.70 52.3530.92 P=0.000 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 特比澳加快血小板恢复 自化疗始血小板恢复所需天数 恢复至75x109/L 缩短5天 恢复至100x109/L 缩短7天 10.278.67 15.9110.48 13.978.88 21.079.53 P=0.000 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 特比澳减少血小板输 注 15.323.5 21.827.5 P=0.007 81例化疗后血小板计数20109/L患者 特比澳的安全性 n单纯促进血小板数量的恢复 n不影响血小板形态、聚集功能和凝血功 能 n对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响 n特比澳使用过程中未发生动、静脉血栓 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 n74例患者在用药周期接受了抗体动态检 测； n3例(4%)在特比澳给药后7-14天出现一过 性低滴度(1:5)血清抗特比澳抗体阳性； n抗体中和试验表明这些患者的抗特比澳抗 体不具有中和内源性TPO的活性。 特比澳的安全性 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41 特比澳注册临床小结 特比澳对实体瘤化疗患者的血小板的作用 n显著提高化疗后血小板计数 n减轻化疗后血小板降低的程度 n加快化疗后血小板计数的恢复 n降低化疗患者对血小板输注的需求 n患者耐受性好 特比澳四期临床研究中期总 结 特比澳临床研究 协作组 四期临床研究背景 n应国家食品药品监督管理局要求开展“在实体肿瘤化 疗后引起血小板减少的患者中（适应症同本品说明书 ）进行扩大临床试验，以进一步确证特比澳的疗效及 不良反应。” n特比澳四期临床是由卫生部医药卫生科技发展研究中 心组织立项的临床研究； n吴孟超、孙燕院士、管忠震、廖美琳教授等著名专家 牵头开展。 n四期临床自2006 年7月开始入组。 研究方案 n研究对象：化疗后血小板降低的恶性实体瘤患者。 n n 研究分组与用药：研究分组与用药： qq研究分组：研究分组： n n A A组：化疗结束后给药；组：化疗结束后给药； n n B B组：化疗开始第组：化疗开始第2 2天给药；天给药； nC组：化疗中或者化疗结束后血小板低于 50109/L的患者。 qq给药方法：给药方法：300U/kg/d，每日一次，皮下注射，连 续应用7-14天。 入选标准 1、患者年龄18岁以上，预计生存期3个月； 2、经组织学或细胞学证实为恶性实体肿瘤且进行化 疗的 患者；临床上需要继续接受至少两个周期的相同化 疗方 案，剂量调整范围10%； 3、既往化疗期间，血小板计数曾经50109/L； 4、在本次化疗周期内，血小板计数最低值 50109/L； 5、前一次化疗后已获得适当的血液学恢复，但血小 板计 数的恢复不应超过400109/L。 停药指征 1、给药次数达到7次; 2、若给药次数未达到7次，但在给药后血小板计数从 化疗 后下降最低值的绝对值升高50109/L时，停止给药 ; 3、若给药次数未达到7次，血小板计数从下降最低值 升高 到100109/L时，停止给