_药物性肝病课件

药药 物物 性性 肝肝 病病 青岛市传染病医院青岛市传染病医院 温子荣温子荣 流行病学流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015% ，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损 流行病学流行病学 一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性感损害 其它肝炎 90 药物性肝损害 10 药物性肝损害所占比例（一般人群） 其它肝炎 60 药物性肝损害 40 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群 ） 流行病学流行病学 美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死 率高达50 50% 死亡 药物性 25 药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 药物性肝病定义药物性肝病定义 药物性肝损医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应 用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损包括药物直接或间接所致 900种以上的药物明确可以 导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药 物性肝病 药物性肝病概述药物性肝病概述 肝损害构成比（% ） 西药55 中草药45 203例药物性肝损害的相关药物 肝损害构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿 ） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 药物性肝病概述药物性肝病概述 药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等） 代谢激活（第 一相反应） 活性中间体 CYP450 遗传因素 细胞坏死 环境因素 脂质过氧化 共价结合 蛋白质 膜功能损害 酶功能损害 灭活解毒（第 二相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶 稳定代谢产物 获得抗原性 基因突变 变态反应 癌变，致畸 从肾脏，皮肤，乳汁排出体外 非免疫机制非免疫机制 免疫机制免疫机制 细胞细胞 坏死坏死 凋亡凋亡 重症重症 肝炎肝炎 发病机制发病机制 半抗原 T淋巴细胞 直接肝损伤 特发性肝损伤 二、药物性肝损害机制 可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代 作用），发病率高，可复制 不可预测性：代谢特异质或过敏特异质 （三）影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 （一）可预测性 直接：细胞毒型 致肝细胞破坏 胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织 分子，致肝细胞 结构破坏，胆管上 皮损伤或干扰胆汁分泌。 （二）特异质反应 不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 （三）氧应激 无论直接与间接机制均与氧应激有关 氧原子(O)氧分子（ O2）超氧化阴离子（O2-） 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，因其有不配对的电子 ，化学性质甚为活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分子中捕获一 个电子以稳定自身结构，相邻分子因此可成为自由基。 活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性 分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称 。 因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原 子团和分子的总称。 氧自由基： O-2 超氧化阴离子 H2O2过氧化氢 OH 羟自由基 ROS还包括： ONOO 过氧亚硝酸阴离子 L 脂质自由基 R 烷自由基 RO 烷氧自由基 ROO 烷过氧基 NO 一氧化氮 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N-乙酰-对-苯醌亚胺）， 通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤 为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。 对乙酰氨基酚肝损常伴诱导型NO合酶 （iNOS)表达增强 NO产生增加 过氧亚硝酸阴离子ONOO- 增多 以蛋白质酪氨酸残端作为靶位 形成硝基酪氨酸蛋白加合物 造成多蛋白氧化损伤 核苷类抗病毒药靶位是线粒体DNA多聚酶 长期应用可见线粒体肿胀，嵴结构破坏 氧化抑制，脂肪酸利用障碍 肝组织微血管和肝细胞脂肪变性 贺普丁说明书：高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染者中，有报 告出现乳酸性酸中毒，包括致死病例，通常合并严重肝肿大和肝 脂肪变性。 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死 亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46% CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化物后者主要与硫酸和 葡萄糖醛酸结合代谢 最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）有遗传多态性。GSTT1 和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。 醌环氧化物积累导致脂质过氧化，线粒体膜机能障碍，并与线粒体 蛋白结合产生细胞毒。 药物与活性氧体系的关系药物与活性氧体系的关系 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N-乙酰-对-苯醌亚胺） ，通常与谷胱甘肽解毒。如积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线 粒体蛋白，引起线粒体功能低下。 药物性脂肪肝药物性脂肪肝 多与氧应激有关，线粒体是活性氧产生最多的细胞器，由过氧化物岐化酶 系（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶系（GPx)处理并自身保护 如果超负荷： GSH和辅酶A减少或耗竭， 氧化和呼吸链抑制 脂质过氧化，膜通透性和酶活性改变肝内脂质运输障碍肝细胞脂肪变性 药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝 功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑 病或肝良、恶性肿瘤 药物性肝病的临床诊断药物性肝病的临床诊断 困惑 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断常常根据病史及排除法进行 药物性肝损伤的诊断与治疗药物性肝损伤的诊断与治疗 诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作出综合判断 防治 重视预防：严密监视各种毒副反应，定期检测血象、肝功能；对过敏体 质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重 治疗 立即停药，解毒护肝，肝衰竭者可用激素 药物性肝损伤的诊断与治疗药物性肝损伤的诊断与治疗 立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者 按肝功衰竭处理 促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换 解毒剂 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、易善复 （多烯磷脂酰胆碱） 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替 酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝细 胞移植、肝移植和活体部分肝移植 两种药物性肝损伤的特征比较两种药物性肝损伤的特征比较 特征直接肝损伤特发性肝损伤 发生率高低 可预知性是否 剂量依赖性是否 动物的重现性是否 宿主依赖性否是 形态学表现多为坏死代谢或免疫异常 药物毒性代谢产物的直接作用 异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷 激活免疫特异反应 磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪 两种药物性肝损伤的特征比较两种药物性肝损伤的特征比较 易善复易善复 治疗药物性肝病 治疗药物性肝病 的作用方式的作用方式 易善复易善复 CYPCYP与肝脏代谢的关系与肝脏代谢的关系 CYP分线粒体、微粒体或两者 皆有 微粒体CYP氧化酶P450是肝脏 最主要的代谢酶系 该酶系的活性受遗传及外界因 素的影响 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化 ，还原） 第二相反应（结合 ） 脂溶性药物-非极性 水溶性代谢产物-极性物质 （含-OH，-NH2，-COOH， -SH基） 细胞色素P450酶系 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 水解 体内极性化合物 影响药物代谢因素： 个体差异：最高血浆浓度，半 减期, 饮食、酒、吸烟、牛乳 （Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢 ，脏器分布，肾排泄 易善复抑制细细胞色素 P 450 2E1，减少OH-产产物的产产生 CYP2E1 + NADPH OH-产物 解毒 葡萄糖 O2 外源性化学物质* * 包括乙醇，药物 对毒素、致癌物、过氧 化物及其他根的 活化作用 Lieber CS: Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 991-1007 NADPH：还原性辅酶 减少对肝细胞的损伤 易善复易善复 药物 酶类释出 肝细胞 P4502E1 亲电子基团 氧自由基 膜破坏 溶酶体酶释出 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 药物直接肝毒性（线粒体，微粒体损伤） 修复细胞膜修复细胞膜 修复细胞膜修复细胞膜 修复细胞器膜修复细胞器膜 恢复细胞功能恢复细胞功能 改善细胞代谢改善细胞代谢 促进解毒功能促进解毒功能 易善复治疗药物性肝病的作用方式易善复治疗药物性肝病的作用方式 易善复易善复 特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞 增强细胞膜稳定性增强细胞膜稳定性 降低抗原作用降低抗原作用 刺激细胞膜的合成和再生刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞保护及修复肝细胞 治疗药物性肝病（特发性肝损伤）的作用方式治疗药物性肝病（特发性肝损伤）的作用方式 易善复易善复 治疗药物性肝病 治疗药物性肝病 的临床研究的临床研究 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病 易善复明显减轻CCL4引起的肝损伤（动物实验） 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病PPCPPC对抗结核药物所致对抗结核药物所致 肝炎的保护作用肝炎的保护作用 随机、双盲研究，100例活动性结核病病人，随机分 为两组： 治疗组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇 ，100mg异烟肼和6mg维生素B6 32易善复胶囊（=1800mg PPC） 对照组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇 ，100mg异烟肼和6mg维生素B6 安慰剂 为期3个月 Marpaung BP, et al. Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage. Therapiewoche 1988;38:734-740 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病 一个12周安慰剂对 照双盲实验，病例数：100 抗结核药物联合化 疗: (利福平+乙胺丁醇+异烟 肼+VitB6 +安慰剂/PPC 对照组中血清转氨 酶水平通常较PPC组升高2.3 2.5倍 上升% 安慰剂 n-52 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 易善复 n-48 38.5 % AST 16.3 % AST 安慰剂 n-52 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 易善复 n-48 25.0 % ALT 8.2% ALT 抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病 易善复有效防治抗结核药物 引起的药物性肝炎 66例抗结核化疗患者进行非随 机开放对照研究 易善复保肝组（n22） ：易善复每次2片，每日三次口服 常规保肝组（n22）： 口服肌苷、Vit C、复方Vit B 无保肝组（n22）：不 用任何保肝药物 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病 易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用 125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n70，化疗202次） 化疗易善复每日三次，每次2粒 单纯化疗组（n55，化疗231次） 单纯化疗 易善复易善复 复有效防止药物性肝病 复有效防止药物性肝病 P125 U/L (1.5x norm) 病例数： ALT平均值： 24 123（5.5） 18 1-6（1.5）* c)中断化疗的次数 每次中断持续的时间 由于由于ALTALT升高而导致化疗中断的例数升高而导致化疗中断的例数 1050（22）515（5）*b)天数（平均值） ALTALT值恢复正常所需时间值恢复正常所需时间 11 (73%) 357 6 (40%) 195* 化疗期间化疗期间ALTALT值值 * = P 0.05 in a) PPC and control n = 15/15; in b) and c) PPC and control n = 28/29 = MTC-infusion Pawelec K et al: a) Int. Med. J. Exp. Clin. Res. 2001: 7(suppl.1): 47. b) 20: 49-53 易善复易善复 有效防止药物性肝病 有效防止药物性肝病 易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用 预防或减少化疗药物对肝脏的损害 加速肝功能损害的恢复 保证治疗如期进行 改善化疗期的生活质量 有益于疗效及生存期 易善复胶囊 K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic 易善复易善复 的安全性及耐受性 的安全性及耐受性 自1954至1989年间，德国 销售的易善复胶囊日剂量达2亿2千5 百万。没有报道过易善复中毒或服用 过量的案例 动物实验结果及迄今获得的 临床经验，表明易善复可以应用于怀 孕期及哺乳期患者 易善复注射剂 K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic 3499例病人 剂量高达5000mg/每天，最长持续治疗3个月；在某些病例甚至 持续更长时间。 不良反应发生率为0.77%，共27例，仅5例病人必需中断治疗；