七年制医学课件 流行病学 6临床实验

第六章 流行病学实验研究 （epidemiological experiment） 一、概述 1、发展简史 Topley1917年提出。早期主要在动物群中开展，即 “实验动物群传染病流行模型的研究”。 但动物群与人群有着本质的区别： 生物学特性不同：易感性、致病条件不同； 人类疾病的流行规律还要受到社会因素的影响。 动物群实验条件与人所处的生活条件有本质差异； 动物群研究结果不能反映人群中疾病的流行规律。 如小鼠妊娠次数愈多，乳腺癌的发生愈多愈早，而 在人 类却正好相反。 因此，人们逐渐放弃了用动物作研究对象，转而直 接在人群中进行实验性研究。 2、“流行病学实验研究”的含义 流行病学实验是以人类（病人或正常人）为 研究对象，将研究对象随机分配为实验组和对照组 ，将所研究的干预措施人为地给予实验组人群，对 照组不给或给予安慰剂，随访观察一段时间并比较 两组人群结局效应的差异（如发病率、死亡率、治 愈率等），从而判断干预措施的效果。 “实验” 是指对研究对象要进行“人为介入或安排 又称实验流行病学、干预实验等。 “干预措施” 是广义的概念，如某种新药、新疗法、某 种疫苗或预防措施、或是去除疾病的危险因素等。 “结局” 即接受干预措施后产生的预期效应。 结构模式图： 研究对象 随机分配 实验组 对照组 追踪一段 时间 比较结局 差异 干预措施 3、特点 必须施加某种由研究者人为控制的干预措施 区别于观察性研究最重要特点。“干预措施”相当 于队列研究中的暴露，但它是由研究者“安排”给实验 对象的，而队列研究的暴露是研究对象的自然状态。 设有较严格的对照组 具有较高的可比性 研究方向是前瞻性的，由因素到结局的 检验效能最强 4、实验性研究的分类 分 类研究现场研究对象分配单位研究目的 临临床试验试验 clinical trial 医 院病人个体疗疗效评评价 现场试验现场试验 field trial 社区 正常人 高危个体 个体 预预防效果评评 价 病因研究 社区干预试验预试验 community trial 社区 正常人 高危个体 群体 预预防效果评评 价 病因研究 二、临床试验的设计与实施 （一）临床试验设计中的三个基本要素 研究因素 受试对象 效应指标 1、研究因素 也称干预措施或处理因素，是根据研究目 的所确定的需要研究的某项措施或因素。 临床试验设计中，确定处理因素时应明确 以下几方面： （1）处理因素的数量 一般一次研究只观察一 个处理因素，使其作用明确、突出且简单、易实施。 在需要和条件可能的情况下亦可同时观察几种因素， 这样可节约对照组，还可进行组间的互相比较。 （2）处理因素的性质和强度 如在药物疗效考核 中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。 （3）处理因素的效应期 处理因素要在一定观察 期内产生明显而特异的效应，且效应期越短越好。 （4）处理因素的标准化 在对处理因素的使用作 出细致具体的规定的同时，还需使处理因素在整个研 究过程中始终如一，保持不变，如药品的生产厂家、 批号等必须一致，如观察的是某新的手术方法，则试 验中所有手术的程序、熟练程度也应保持一致。 （5）注意区分处理与非处理因素 即把可能对 结果产生影响的非处理因素及其效应区别开来，控制 其对处理因素效果的干扰。 2、研究对象（受试对象） 选择研究对象需要考虑的基本原则： （1）必须有明确的诊断和排除标准 诊断标准：最好采用国际或国内统一诊断标准。 排除标准：为便于工作开展或排除某些非研究因素 的干扰，规定病情轻重、病程长短、有无合并症等。 （2）要选对研究因素有较高反应性的病人 如抗心律不齐药物疗效评价时，最好选择近期频繁 发作者。 （3）应注意研究对象的依从性 （4）受试者应获得健康效益（安全性） 不选接受处理因素后易发生不良反应者或禁止使用 危重病人。 （5）应获得受试者的知情同意（伦理问题） 3、效应指标 即根据研究目的所选定的反映处理因素效应 的观察或测量指标。选择时应注意的问题： （1）与处理因素有特异相关性 如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。 （2）尽量选用客观性强的硬指标 如易于量化的硬指标，而少用凭主观感觉而来的 软指标。 （3）选灵敏度高的指标 即对处理因素的效应反映灵敏，能最大限度反映 处理效应的指标。 （4）选用重复性强的指标。 （二）临床试验设计的三项原则 设置对照组（set up control group ） 随机分组 （randomized in groups） 盲法观察 （blind observation） 1、设置对照组（set up control group ） （1）目的 （意义） 消除非研究因素的干扰，鉴定研究 因素的效应。 临床试验常见的干扰因素： 1） 疾病的自愈性； 2） 潜在未知的混杂因素的干扰； （2）设置对照的原则 齐同 即对照组与试验组除研究因素 外的其他条件应均衡可比。 随机 提高均衡性。 对等 对照组与试验组在人数上应相 等，以保证较高的统计效能。 （3）设置对照的方法： 标准对照（standard control） 空白对照（blank control） 安慰剂对照（placebo control） 自身对照（self control） 交叉对照 （intersection control） 潜在对照（latent control） 历史对照（historical control） 1）标准对照 （standard control） 以目前临床公认的治疗某病最有效、最规 范的治疗方法施加给对照。 效果稳定，能保证对照组成员受到合理治疗。 是最规范、最常用的一种对照方法。 2）空白对照 （blank control） 对照组在试验期间不给任何处理，仅对他 们进行观察、记录结果。 对照组成员在试验阶段未得到任何治疗，可造 成不良后果,应用时要特别谨慎.可用于病情轻、稳 定，即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾病 如近视。 3）安慰剂对照（placebo control） 给对照组成员施加的是一种没有药理活性 ，但其色、形、味均与试验的新药相同的制剂 。实质上也是一种空白对照。 目的是为消除主观因素的影响。 4）自身对照（self control） 受试者要接受前后两个阶段、两种不同的 处理措施，然后对其效果进行比较。 合格的 对照措施 + 洗脱期 研究因素 + 研究对象 （第一阶段） （wash-out） （第二阶段） 可比性好、节约样本量，但 难以做到双盲。 5）交叉对照（intersection control） 是一种特殊的自身前后对照试验。 对照措施 + 研究因素 + 第一组 洗脱 合格的 （第一阶段） （第二阶段） 随机 研究对象 研究因素 + 对照措施 + 第二组 洗脱 （第一阶段） （第二阶段） 除自身对照优点外，因有同期对照结果更可靠。 6）潜在对照 （latent control） 试验期间不设对照，而是以某病以往的高 病死率或治疗的高失败率为潜在的对照。 仅在特殊情况下适用，受到很大的局限。 7）历史对照 （historical control） 也称文献对照。试验期间不专门设立对照 ，而是将该次试验的结果与过去文献资料上类 似方法的疗效进行比较。 对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。但 如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用较 弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。 2、随机分组（randomized in groups） （1）原则 所有研究对象有相同的机会被分 配到试验的各组。 （2）目的 保证组间的均衡性、可比性。 （3）方法 简单随机分组 区组随机分组 分层随机分组 配比随机分组 3、盲法观察（blind observation） （1）概念 在实验实施过程中，有目的地使 研究者和研究对象的一方或双方不知道实验设计 内容和分组情况，即让其处于“盲”的状态。 （2）意义 消除主观心理因素对实验结果的影响 如所谓的“霍桑效应”。 减少失访和不依从 病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。 （3）方法 单盲法 （single blind） 研究者知道设计及分组情况，只是研究对象不知道。 可减少研究对象对研究结果带来的影响，但不能避免 由研究者所带来的偏倚。 双盲法（double blind） 研究对象和研究执行者都不知道实验设计及分组情况， 只有研究设计者知道。 可避免受试双方主观因素的干扰。 三盲法（triple blind） 不但研究对象和研究执行者不知道分组情况，而且负 责资料收集和分析的人员也不了解分组情况。 设计、实施都较难，应用较少。 （三）临床试验的分期 1、期临床试验 试验人数 约1030人。 试验目的 为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对 药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副 作用，为制定给药方案提供依据。 2、期临床试验 试验人数 约100300人。 试验目的 初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性， 推荐临床用药剂量。 3、期临床试验 试验人数 约10003000人。 试验目的