acei 在心血管疾病中的治疗作用的再认识-sacn.ram.15.10.2316课件

目录 2 2 3 3 4 4 1 1 我国冠心病流行病学及指南推荐 我国ACEI应用现状及原因 ACEI的作用机制及雷米普利的优势 ACEI的几个实际问题 中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管 死亡占城乡居民总死亡原因的首位 中国心血管病报告2014显示，估计目前我国心血管疾病患者2.9亿1 （注：2010年为2.3亿），其中高血压患者2.7亿，卒中至少700万、心 肌梗死患者250万，心力衰竭患者450万。 每5个成人中有1名患心血管 病。每5例死亡者中就有2例死于心血管病。 陈伟伟等.中国心血管病报告2014概要.中国循环杂志,2015,(07)617-622. 2013年中国农村居民主要疾病死因构成比 2013年中国城市居民主要疾病死因构成比 2001-2011年因STEMI住院率逐年上升 Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343. 虽然急性心梗的住院率上升但是死亡率仍然上升 u2002年2013年急性心肌梗死死亡率总体上呈现上升态势1 20022002年年20132013年年城乡城乡居民心肌梗死死亡率居民心肌梗死死亡率变化变化趋势趋势 陈伟伟等.中国心血管病报告2014概要.中国循环杂志,2015,(07)617-622. 疾病负 担 治疗 国际上多个权威指南均推荐ACEI用于冠心病治疗 1.Amsterdam EA ; ACC/AHA Task Force Members. Circulation. 2014,23;130(25):e344-426. 2. Authors/Task Force members.Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619. 2014年欧洲心脏病学会欧洲心胸外科 学会心肌血运重建治疗指南 所有冠心病伴有心衰、高血压或者糖尿病 的患者均推荐使用ACEI (证据级别：A) 2014年美国心脏协会美国心脏病学会 非ST段抬高急性冠状动脉综合征临床 治疗指南 除非有禁忌症，所有LVEF低于0.40以及 伴有高血压、糖尿病，或稳定的慢性肾病 的非ST段抬高急性冠脉综合征患者应该尽 早和长期使用ACEI (证据级别：A) 冠心病患者急性期应该早期使用ACEI 2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南1 和2015年欧洲 心脏病协会NSTE-ACS处理指南指出ACEI主要通过影响心肌重构、减 轻心室过度扩张而减少慢性心力衰竭的发生，降低死亡率。所有无禁忌证 的STEMI患者均应给予ACEI长期治疗(I，A)。 早期使用ACEI能降低死亡率，高危患者临床获益明显，前壁心肌梗死伴有 左心室功能不全的患者获益最大。 在无禁忌证的情况下，即可早期开始使用ACEI，但剂量和时限应视病情而 定。应从低剂量开始，逐渐加量。 1.中华心血病杂志2015年5月第43卷第5期：380-393 2.Authors/Task Force Members. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320. 目录 2 2 3 3 4 4 1 1 我国冠心病流行病学及指南推荐 我国ACEI应用现状及原因 ACEI的作用机制及雷米普利的优势 ACEI的几个实际问题 我国ACS患者ACEI使用情况不佳 发表于发表于20092009年年Am Heart J Am Heart J 杂志的中国急性冠脉综合征杂志的中国急性冠脉综合征(ACS)(ACS)路径研究路径研究(CPACS)(CPACS) (n=2901)(n=2901)(n=2521)(n=2521) Am Heart J. 2009,157(3):509-516.e1. 1.出院时超过30%的 ACS患者没有服用ACEI 2.出院后6个月，ACEI 使用率进一步降低 20092009 ACEIACEI使用率使用率 我国目前冠心病患者二级预防用药状况和 高收入国家相比有很大差距 PURE研究调查全球17个国家628个城市和乡村社区、 153, 996位居民的心血管疾病二级预防用药情况，结果显 示 心血管疾病二级预防用药中国高收入国家 抗血小板药物15.5%62.0% 受体阻滞剂6.8%40.0% 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血 管紧张素受体拮抗剂(ARB) 7.8%49.8% 他汀类2.0%66.5% 中华心血管病杂志2013年4月第41卷第4期：267-275 急性心肌梗死患者ACEI/ARB使用现状中国指南 类推荐的ACEI, ARB, ACEI/ARB合用的使用情况 ACEI，ARB 和两者合用使用比例（ ） Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343. China-PEACE研究中提到ACEI使用不足的可能原因 Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343. 担心药药物 不良反应应 使用 经验经验 不足 费费用 负负担 目录 2 2 3 3 4 4 1 1 我国冠心病流行病学及指南推荐 我国ACEI应用现状及原因 ACEI的作用机制及在雷米普利的优势 ACEI的几个实际问题 ACEI的发现与发展 ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽 20世纪70 年代末第1个ACEI-卡托普利问世 90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应用，一方面扩张血管 ，降低血压;另一方面，有许多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾 等靶器官有保护作用。 新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是单纯的降压药，更 重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心 脏保护作用 吴素芳等. 血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65 ACEI 的化学结构和分类 巯基类膦酸基类羧基类 代表药物： 卡托普利 代表药物： 雷米普利 赖诺普利 贝那普利 依那普利等 代表药物： 福辛普利 ACEI能够增强内皮依赖性的冠状动脉舒张功能 Mancini GB, Henry GC,et al. Circulation. 1996,94(3):258-65. TRENDTREND 研究研究 通过冠脉内乙酰胆碱激发试验通过冠脉内乙酰胆碱激发试验观观察血管内皮功能察血管内皮功能 ACEI 治疗前 ACEI 治疗后 乙酰胆碱刺激后正常状态 ACEI可改善患者内皮功能，高亲和力ACEI治疗6个月后， 冠脉病变靶段对乙酰胆碱的反应性显著改善(P=0.002) ACEI显著降低冠状动脉疾病患者的全因及心血管 死亡率、非致死性心肌梗死、卒中及心衰发生率 Dagenais, et al. Lancet . 2006; 368:581-88 研究名称研究名称研究对象研究对象ACEIACEI药物药物 平均随访时平均随访时 间（年）间（年） 汇总结果汇总结果 HOPEHOPE冠状动脉疾病患者冠状动脉疾病患者 ，无左心收缩功能，无左心收缩功能 不全或心力衰竭不全或心力衰竭 雷米普利雷米普利4.54.5共共2980529805例，其中例，其中 ACEIACEI组组1491314913例例 ，安慰剂组，安慰剂组1489214892 例例 EUROPAEUROPA培哚普利培哚普利4.24.2 PEACEPEACE群多普利群多普利4.84.8 P=0.0004P=0.0004 P0.0002P0.0002 P=0.0001P=0.0001 P=0.0004P=0.0004P=0.0007P=0.0007 P=0.0036P=0.0036 事件发生百分比事件发生百分比(%)(%) ACEI 抑制心室重构 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952. ACEI通过抑制肾素、Ang活性，扩张血管，降低室壁张 力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌 肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张 功能。 HYCAR研究：雷米普利能够逆转左心室肥厚 Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7. 左室后壁 厚度 左室质量 (g) 研究方法：在接受呋塞米降压治疗4 -6周后，115名左心室肥厚已控制或 未控制的患者随机分组，分别接受安 慰剂（n=40），1.25 mg 雷米普利 （n=38）和5 mg 雷米普利（ n=37）治疗6个月 研究结果：与安慰剂组比较，其中雷 米普利5mg剂量组左心室体积分数 (LVMI) 明显降低 (5 mg剂量组 P=0.008）；多因素回归分析发现 LVMI和左心室体积的降低与雷米普 利治疗相关 HOPE-LVH研究：雷米普利通过逆转左心室肥厚 可降低心血管风险 研究方法：比较HOPE研究中雷米普利组和安慰剂组患者的ECG-LVH的逆转和进展情况。 研究结果：雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，安慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生 LVH逆转的比例为91.9%，安慰剂组为90.2% (P=0.007)。 与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主要终点事件（心血管死亡、心 梗或卒中）的发生率较低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。 Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 终点发生LVH逆转的患者 （n=7539),n(%) 发生LVH进展/持续的患者 （n=742),n(%) P值 主要研究终点925(12.3)117(15.8)0.006 心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001 心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042 卒中261(3.5)35(4.7)0.079 主要/次要研究终点2449(32.5)449(39.5)0.0001 所有心衰697(9.3)114(15.4)0.0001 血运重建1291(17.1)152(20.5)0.021 主要/所有心衰/血运重建2206(29.3)274(36.9)0.0001 总体死亡404(5.4)66(8.9)0.0001 猝死/心脏停搏141(1.9)28(3.8)0.0005 ACEI 改善冠脉供血，减轻缺血再灌注损伤 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952 ACEI通过减少Ang II和内皮素（ET）生成，促进NO和前列 腺素（PgI2）的分泌，同时清除氧自由基，而保护PgI2，发 挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。 ACEI可减轻心脏的前、后负荷，逆转心肌肥厚，降低心肌 耗氧，同时亦降低心室壁压力和冠状动脉的阻力，增加冠脉 血流量而改善冠状动脉循环，使心脏得到充分的氧和其他营 养物质，从而改善心肌缺血。 AIRE研究： 雷米普利显著降低心梗患者死亡率达27% 观察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是 否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。 多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。 Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8. 事件发生百分比(%) 主要研究终点：主要研究终点： 全因全因死亡率死亡率 次要研究终点：次要研究终点： 死亡死亡/ /严重心衰严重心衰/ /再次梗死再次梗死/ /卒中卒中 p=0.008 事件发生百分比事件发生百分比(%)(%) p=0.002p=0.002 AIREX研究（AIRE延长研究）： 雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后 伴心衰患者全因死亡风险达36% 随访所有参与AIRE研究的英国患者共603人 平均随访时间59个月（最短随访时间42个月） Lancet 1997; 349: 149397. ACEI 抗动脉粥样硬化 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952. ACEI也通过抑制血管紧张素-内皮素导致的血管收缩反应， 减少血管痉挛，起到稳定斑块的作用。 ACEI抑制缓激肽降解，通过内皮细胞释放NO和PgI2，有效 发挥扩血管作用，同时NO有助于内皮细胞的完整性，抑制 血小板的聚集和黏附及平滑肌细胞的有丝分裂，可抑制增殖 性动脉粥样硬化斑块的形成。 卡托普利可逆转高血压患者颈动脉粥样硬化 研究结果研究结果 研究结论研究结论 研究方法研究方法 将70例经彩色多普勒超声证实有颈动脉粥样硬化的高血压患者随机 均分为治疗组和对照组 治疗组35例在对照组常规治疗基础上服用卡托普利12.5 mg tid 治疗6个月及12个月经彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中膜厚度 (IMT) 、斑块病变类型、血管内径及血流参数，并与治疗前对比。 治疗组治疗后IMT降低，血管内径增加，且随疗程延长效果更 明显，而对照组却无相应变化。 卡托普利可减轻血管IMT，改善血管的顺应性，降低血管阻力， 改善颈动脉血流，随着治疗时间延长其效应更为显著 董晓雁等. 临床心血管兵杂志, 2006,22(5): 291-294. SECURE研究（HOPE的亚组研究）： 雷米普利有效延缓心血管高危患者的动脉粥样硬化进展 Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. 平均最大平均最大IMTIMT斜率（斜率（mm/mm/年）年） P=0.028 主要终点指标：平均最大内膜中层厚度对平均最大内膜中层厚度对时间（时间（IMTIMT）的）的斜率斜率 次要终点指标：单个最大内膜中层厚度对时间（单个最大内膜中层厚度对时间（IMTIMT）的斜率）的斜率 通过通过量化量化的颈动脉内超声评估雷米普利能否减少高危患者动脉粥样硬化性疾病的的颈动脉内超声评估雷米普利能否减少高危患者动脉粥样硬化性疾病的进展进展 (n=227)(n=227) (n=232)(n=232)(n=234)(n=234) 影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性 是药物与组织ACE的亲和力 ACEIACEI欧美专家共识欧美专家共识 “每种每种ACEIACEI均有独特的药代动力学特性，导致均有独特的药代动力学特性，导致 临床疗效有所不同。影响临床疗效有所不同。影响ACEIACEI临床疗效临床疗效最重 要的药理学特性是药物与的药理学特性是药物与组织组织ACEACE的亲的亲 和力和力” Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 不同ACEI降低心梗、卒中或全因死亡发生风 险的比较 ACEI的组织亲和力越高，获益越多 Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 目的：目的：比较不同比较不同ACEIACEI对高危心血管疾病患者对高危心血管疾病患者的获益的获益 方法方法：回顾回顾性分析，入排标准同性分析，入排标准同 HOPEHOPE研究研究类似，共纳入类似，共纳入10,95910,959例例患者患者 全因死亡率或中风和心梗的住院率全因死亡率或中风和心梗的住院率 发生风险比发生风险比 风险升高 17% 风险升高 30% 1.041.04 P=0.062P=0.062 1.171.17 P=0.018P=0.018 1.301.30 P=0.001P=0.001 1 1 n=2243n=2243n=4408 n=4408n=2839n=2839n=1469n=1469 雷米普利：高组织亲和力的ACEI 雷米普利：高组织亲和力、更强抑制靶器官组织雷米普利：高组织亲和力、更强抑制靶器官组织ACEACE、更强脏器保护、更强脏器保护 动物模型口服培哚普利、雷米普利和依那普利动物模型口服培哚普利、雷米普利和依那普利(10mg/Kg/d)(10mg/Kg/d) 4 4周后，各种组织脏器周后，各种组织脏器ACEACE抑制的百分比抑制的百分比 喹那普利 贝那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利赖诺普利 依那普利 福辛普利福辛普利 卡托普利卡托普利 高高 低低 组组 织织 亲亲 和和 力力 Moursi M et al. J Hypertension 4 (Suppl 3) :S495-498. 培哚普利培哚普利 雷米普利雷米普利 依那普利依那普利 心脏心脏肾脏肾脏肾上腺肾上腺主动脉主动脉 0 0 5050 100100 组织组织ACEACE抑制率抑制率% APRES研究： 雷米普利显著延缓血管重建术后心血管事件的发生 J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8. 三复合终点三复合终点： 心心源性死亡源性死亡、急性心梗、心衰、急性心梗、心衰 （P=0.031P=0.031） 1994-19961994-1996年间，年间，159159名患有慢性稳定性心绞痛、左心射血分数在名患有慢性稳定性心绞痛、左心射血分数在0.30-0.500.30-0.50 之间、无心力衰竭的病人在之间、无心力衰竭的病人在CABGCABG或或PCIPCI术后被术后被随机随机给予给予雷米普利雷米普利或安慰剂或安慰剂治疗治疗 ，平均随访平均随访了了3333个月个月 研究终点测量指标：随机分组至首次心血管事件发生时间 AIRE研究： 雷米普利显著降低心梗后死亡率及严重心血管事件 观察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是 否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。 多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。 Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8. 事件发生百分比(%) 主要研究终点：主要研究终点： 全因全因死亡率死亡率 次要研究终点：次要研究终点： 死亡死亡/ /严重心衰严重心衰/ /再次梗死再次梗死/ /卒中卒中 p=0.008 事件发生百分比事件发生百分比(%)(%) p=0.002p=0.002 AIREX研究（AIRE延长研究）： 雷米普利显著降低心梗后远期死亡率 随访所有参与AIRE研究的英国患者共603人 平均随访时间59个月（最短随访时间42个月） Lancet 1997; 349: 149397. 小结 ACEIACEI是降压药是降压药中唯中唯 一具有全部一具有全部6 6个强适个强适 应证的药物应证的药物，用于，用于 冠心病患者得到国冠心病患者得到国 内外指南的广泛推内外指南的广泛推 荐荐 雷米普利是具有高组雷米普利是具有高组 织亲和力的织亲和力的ACEIACEI， HOPEHOPE研究显示，雷研究显示，雷 米普利可显著米普利可显著降低冠降低冠 心病患者心血管终点心病患者心血管终点 事件达事件达22%22%，延缓动，延缓动 脉粥样硬化进程脉粥样硬化进程 可可降低心血管高危降低心血管高危 患者的心肌梗死患者的心肌梗死、 卒中和心血管原因卒中和心血管原因 死亡的死亡的风险风险 目录 2 2 3 3 4 4 1 1 我国冠心病流行病学及指南推荐 我国ACEI应用现状及原因 ACEI的作用机制及在雷米普利的优势 ACEI的几个实际问题 通用名起始剂量最大剂量目标剂量 卡托普利6.25 mg tid50 mg tid50 mg tid 依那普利2.5 mg bid10-20 mg bid10 mg bid 福辛普利5-10 mg qd40 mg qd80 mg qd 赖诺普利2.5-5 mg qd20-40 mg qd20 mg qd 喹那普利5 mg bid20 mg bid80 mg qd 雷米普利1.25-2.5 mg qd 10 mg qd10