低血糖对2型糖尿病患者的影响（精编）课件

1 低血糖及其对2型糖尿 病患者的影响 北京协协和医院内分泌科 李文慧 2 纲 要 认识并理解低血糖 回顾2型糖尿病患者低血糖的发病率 确认低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的潜 在障碍 以肠促胰岛激素为基础的治疗为适当的血 糖控制及降低低血糖发生率提供了选择 3 美国糖尿病学会对低血糖的定义 低血糖有如下症状特征 神经低血糖症状和/或交感神经症状 血糖水平低 摄入碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖为低血糖症 对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖 水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249. 4 美国糖尿病学会对低血糖的分类 严重低血糖 症状性低血糖 无症状性低血糖 可疑症状性低血糖 相对低血糖 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249. 5 低血糖的症状 交感神经症状1,2神经低血糖症状1,2 肾上腺素能症状 心悸 颤抖 焦虑/觉醒 类胆碱样症状 出汗 饥饿感 感觉异常 认知障碍 行为改变 精神运动异常 抽搐 昏迷 1、2型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影响 血糖阈值的因素2,3 1. Cryer PE J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 2. Cryer PE Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348. 低血糖的病理生理学 反馈机制正常的低血糖反应 抑制内源性胰岛素的分泌 升糖 激素 释放低血糖 症状 4.6 3.2-2.8 3.8 神经 生理 障碍 3.0-2.4 广泛的 脑电图 异常 3.0 广泛的 脑电图 异常 认知障碍 难以完成 复杂任务 严重的 神经组织 糖缺乏 100 mg/dL/h)509a2 aP5 年 胰岛素治疗 15 年 胰岛素治疗 2型糖尿病1型糖尿病 27 美国1993-2005年间 每年因低血糖急诊的人数达380,000 1993-2005年间因低血糖急诊a的总人数达5百万1 25%的患者入院 72%的患者第一诊断为低血糖 其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人 老年患者不容易出现症状性低血糖2 a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母 亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8. 1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513. 2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. 28 无症状性低血糖可能被漏报 在连续血糖监控的糖 尿病人中，超过50% 出现过无症状性低血 糖(未识别出)1 其他研究者也有类似 发现2,3 1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492. 0 25 50 75 100 所有糖尿病 患者 1型糖尿病 患者 患者比例, % 2型糖尿病 患者 55.7 62.5 46.6 发生1次未识别的低血糖事件的患者, % n=70n=40n=30 低血糖的危险因素 29 30 2型糖尿病低血糖的危险因素 危险因素1 使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗 节食或不规律饮食 高龄 糖尿病患病时间 对低血糖的感知受损 强化降糖治疗 1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254. 2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307. 3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 31 增加低血糖风险的患者特征 老年1 长期糖尿病1 经常节食2 运动2 过量用药2 1. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:10161021. 2. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:16531659. 32 对健康男性的低血糖钳夹试验表明 老年人的低血糖症状更不明显 血糖改变 200 时间, 分 40 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 04080120160 无糖尿病的年轻男性 无糖尿病的老年男性 总体症状评分改变 0 14 12 10 8 6 4 2 血糖, mmol/L 葡萄糖输注 保持在 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖输注 从 5 mmol/L减少到 2.4 mmol/L (90 mg/dL to 43 mg/dL) 葡萄糖输注 恢复到 5 mmol/L (90 mg/dL) Copyright 1997 American Diabetes Association. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. Adapted with permission from The American Diabetes Association. 33 血糖改变 对健康男性的低血糖钳夹试验表明 老年人与低血糖相关精神运动功能的下降更明显 时间, 分 40 血糖, mmol/L 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 04080120160200 反应时间改变, ms 0 350 300 250 200 150 100 50 200 * * * 葡萄糖输注 保持在 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖输注 从 5 mmol/L减少到 2.4 mmol/L (90 mg/dL to 43 mg/dL) 葡萄糖输注 恢复到 5 mmol/L (90 mg/dL) 无糖尿病的年轻男性 无糖尿病的老年男性 Copyright 1997 American Diabetes Association. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. Adapted with permission from The American Diabetes Association. 34 既往低血糖减弱无糖尿病成人 对后续低血糖的反向调节反应 2型无糖尿病成人连续2个早晨高进行胰岛素性低血糖钳夹, 与间隔中午的低血糖钳夹试验 *P0.05; *P0.02; *P0.01; *P0.0001. * * * 总体症状评分 时间 (h) 0 20 40 0 20 40 09150930 09451015 1030 1045 * * 胰高血糖素 时间 (h) 100 200 300 100 200 300 0915 0930 094510151030 1045 第一个早晨第二个早晨 血糖 2.0 4.0 6.0 40 60 80 100 0915094510151045 mmol/Lmg/dL 时间 (h) * 肾上腺素 0 2500 5000 0 500 1000 0915 0930 09451015 1030 1045 pmol/Lpg/mL pg/mLng/L 时间 (h) * Copyright 1991 American Diabetes Association. Heller SR. Diabetes. 1991;40(2):223226. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 35 胰岛素治疗的2型糖尿病患者 感知受损增加了严重低血糖的风险 严重低血糖风险 (任何事件) 潜在危险因素 OR95% CIP 胰岛素治疗时间1.071.011.130.018 感知受损2.661.554.560.001 每日4次胰岛素4.811.0522.10.043 高血压0.570.330.970.039 婚姻状况(已婚)a2.571.325.010.006 CI=可信区间; OR=比值比. aAssociation between being married and increased risk of severe hypoglycemia may be due to increased reporting as a result of the spouse diagnosing a severe hypoglycemic event. Akram K et al. Diabetes Med. 2006;23:750756. Permission pending. 36 临床中的低血糖 37 患者对低血糖风险的担心: 2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究 15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在 担心发生低血糖 Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514. 38 治疗依从性下降与低血糖症状有关 lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532. (n=652)(n=1045) P=0.0075 P0.0001 P=0.0043 P=0.0057 患者, % 72.9 45.3 50.2 63.0 78.6 67.7 57.3 69.5 40 60 80 100 坚持按照 医嘱服药 从未受药物 副作用影响 从未不能 遵循治疗计划 从不怀疑 治疗方案 发生低血糖的患者未发生低血糖的患者 低血糖强化降糖的主要障碍 39 ACCORD强化干预终止，争论刚刚开始 ACCORD随访3.5年后结果 强化组 患者所占百分率 标准组 患者所占百分率 一级终点6.97.2 二级终点 全因死亡率5.0（257）4.0（203） 心血管死亡率2.6（135）1.8（94） 非致死性心梗3.6（186）4.6（235） 非致死性脑梗3.0（152）2.4（124） 死因分析 非预期，可能死于心血管并发症 1.7（86）1.3（67） 致死性心梗 0.4（19）0.3（13） 致死性充血性心力衰竭0.4（23）0.3（16） 致死性手术干预（多为心血管）0.2（11）0.1（6） 致死性心律失常，中风，其他0.4（21）0.6（31） 与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加 试验2型糖尿病 患者 平均 治疗 时间 结束时的HbA1c （%） 低血糖年发生率 （%） 常规强化常规强化 UKPDS新诊断10+7.97.00.7 1.4-1.8 磺脲类 胰岛素 Steno-2 伴微量 白蛋白尿 13.38.07.711 ADVANCE 老年CV 高危 5+0.7 VADT 老年CV 高危 6+4 ACCORD 老年CV 高危 3.5+4.6 问题出在何处？ 心血管事件发生风险随病程延长显著增高 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 03691215182124 心血管事件风险比HR 糖尿病病程（年） VADT：低血糖是心血管事件的危险因 素 Risk ratioP valueRRP值 对心血管有益对心血管有害 EASD2008年会 VADT研究中，严重低血糖 是全因死亡、心血管死亡及心血管事件的危险因素 ADA2009年公布 HRP 全因死亡6.3700.0001 心血管死亡3.7260.0117 心血管事件1.8800.04 45 严重并持续的低血糖 增加发病率和死亡率 葡萄糖对大脑的代谢功能至关重要1 由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖代谢 循环提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变 慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5 1. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686. 46 低血糖可能是2型糖尿病患者 血糖控制的障碍 低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为 治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧 感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加 Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254. 47 糖尿病患者严重低血糖事件 随HbA1c水平降低增高 DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977986. 0 20 40 60 80 100 120 5.05.56.06.57.07.5 8.08.59.09.5 10.0 10.5 HbA1c, % 严重低血糖发生率, 每100患者-年 糖尿病强化治疗的主要障碍 针对1型糖尿病患者的研究 48 2型糖尿病患者低血糖事件 随HbA1c水平下降增高 饮食，磺酰脲 或者二甲双胍 0 10 20 30 40 年度比率, % 04567891011 近期 HbA1c, % Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395401; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 49 指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下 尽可能使血糖接近正常 美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者 获益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而 言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明 显的低血糖发生a aFor those with a history of severe hypoglycemia, limited life expectancy, advanced microvascular or macrovascular complications, extensive comorbid conditions or long-standing diabetes in whom the general goal is difficult to attain, less stringent HbA1c goals should be considered. Specific goals for people with these conditions should be determined by an individuals health care team. 2,3 1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008. 50 指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下 尽可能使血糖接近正常 国际糖尿病联盟(2005) 生活方式和教育咨询方面的支持，以及调整药物治疗以 使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5% (可行 并期望的), 或更低水平 有时提高胰岛素或磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血 糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病 的患者 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害 IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008. 51 OAD=口服降糖药. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd. 已公布的概念 更早更积极的干预将 增加患者血糖达标的机会 HbA1c 目标 患者平均 HbA1c 糖尿病病程发展 OAD 单独治疗 饮食和锻炼OAD 联用 OAD 增加剂量 OAD + 每日多次 胰岛素 注射 OAD + 基础胰岛素 传统治疗步骤的达标情况尽早积极治疗的达标情况 6 7 8 9 10 52 不同类别口服降糖药物的作用14 1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483. 2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100. Hepatic glucoseHepatic glucose overproductionoverproduction Impaired insulinImpaired insulin secretionsecretion Glucose level Glucose Glucose absorptionabsorption InsulinInsulin resistanceresistance SU MetforminTZD Alpha-glucosidase inhibitorsDPP 4 inhibitor Glucose- Dependant 53 二甲双胍、磺脲类药脲类药物、其它降糖药药物： 低血糖风险风险 Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:2086 54 二甲双胍、磺脲类药脲类药物、其它降糖药药物： 汇总后的低血糖风险风险 Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386 55 与二甲双胍或噻唑烷噻唑烷二酮类酮类相比 服用磺酰脲酰脲(格列本脲脲)的患者低血糖事件发发生率更多 ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类. aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较 1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443. 2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399. ADOPT (新发糖尿病的患者)1 TZD (罗格列酮) 二甲双胍磺脲类 (格列本脲) 9.8 38.7a 11.6 患者自发报告的低血糖事件, % 其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的2型 糖尿病患者发生的低血糖事件更多2 Ca2+ Insulin granules 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ Glucose GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Voltage-gated Ca2+ channel KIR Vm Pancreatic cell IP3 cAMP Glucokinase Km= 7-9 mM cell integrates input from various metabolites, hormones and neurotransmitters GLP-1 57 输注GLP-1对2型糖尿病患者的 胰高血糖素和胰岛素水平的葡萄糖依赖作用 血糖 胰高血糖素 当血糖水平达到正常值, 胰高血糖素水平反弹. 当血糖水平达到正常值, 胰岛素水平降低. *P0.05 2型糖尿病患者 (N=10) mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * 输注 分钟 pmol/L 20 15 10 5 060120180240 * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰剂 GLP-1 胰岛素 2.5 0 0 0 0 0 30 Adapted with permission of Springer Verlag. Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36(8):741744. Copyright 1993 Springer Verlag. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 58 DPP-4 抑制剂的作用机制 快速失活 GIP and GLP-1 作用 DPP-4 酶 GIP (142) GLP-1 (736) 完整 GIP (342) GLP-1 (936) 代谢产物 半衰期* GLP-1 2 分钟 GIP 5 分钟 肠道内 GIP and GLP-1 分泌 进餐 Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131. *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654662. DPP-4 抑制剂 59 DPP4 抑制剂血糖控制 : 格列吡嗪 vs. 西格列汀联合二甲双胍 Time, wk 0612182430384652 LSM A1C Change From Baseline, % 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 格列吡嗪西格列汀 100 mg LSM=least squares mean. Nauck Ma et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 60 格列吡嗪对比西格列汀联合二甲双胍研究 格列吡嗪西格列汀 100 mg 52周低血糖发生率 Incidence, % 52周体重 LSM Change From Baseline, kg n=584n=588 n=411 n=382 P0.001 P0.001 Nauck Ma et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 61 小 结 低血糖可表现出神经低血糖或交感神经症状1 低血糖可影响血糖控制2 血糖治疗重要的限制因素 显著影响治疗依从性以及最终血糖达标的疗效 通常低血糖公认的并发症包括神经低血糖症状及其 严重的后果，如抽搐和昏迷1,3 低血糖可能与心律失常，胸痛以及心电图异常的增 加有关4,5 1. ADA. Diabetes Care. 2005;28:12451249. 2. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25:245254. 3. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 62 小 结 l低血糖是2型糖尿病患者获得实际的临床结果的 障碍