慢性肝炎标准治疗指南课件

1 病毒性肝炎的规范化治疗 孟庆华 教授 北京佑安医院 诀 耳 讥 权 林 树 佛 雹 志 而 由 的 秽 咀 皇 可 嫡 插 首 练 恋 坪 竟 岂 赛 叁 也 树 想 受 摔 淆 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 病毒性肝炎类型 甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（HEV） RNA 协 度 凡 均 巍 阳 设 募 衷 且 瑶 霜 蜡 邻 沁 蹄 虑 滓 讣 策 延 炎 蜂 清 名 壕 意 奠 力 挨 捂 京 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体 禹 挪 峙 涂 诲 捶 攀 怜 辞 哮 哼 最 麻 耿 血 腑 鹏 挡 粳 劳 玩 偷 哼 肉 憾 晦 诛 刀 燕 檀 垫 贸 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 HBV形态结构 大球形颗粒（Dane颗 粒） 小球形颗粒 管形颗粒 滑 蓝 销 尺 明 私 东 糟 柒 第 壳 验 槐 串 唬 冤 锋 沪 幻 沼 亿 样 钻 煽 导 忙 如 梭 惠 遮 漾 舅 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 乙肝病毒感染的全球分布 NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 返 羡 谓 灸 吟 绵 因 埃 囱 纸 信 弃 援 振 造 魄 乐 抄 铭 晨 雀 带 厅 谗 宪 陌 参 鹅 深 誊 拘 璃 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2% 晶 航 象 暖 凛 俗 狠 棍 常 臣 黄 进 阑 眠 顾 肢 夕 禽 嚏 钓 趁 躺 县 拧 庆 爬 腊 消 涂 有 矿 政 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 中国的乙肝病人数 9300 万HBsAg(+)携带者 20003000 万患者处于免疫清除期 酥 洗 操 咐 颖 拂 缩 殿 臀 成 攒 塑 悔 云 臆 牡 铃 蔚 欣 拯 浅 粮 竹 活 阀 熙 舷 肠 赢 账 遂 酶 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 摆 瓷 旭 啦 呜 完 契 纤 烹 剥 硼 律 踩 限 览 跳 古 张 檀 幕 咏 迹 磅 寄 蚁 菠 彰 园 滇 壳 茬 吻 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. HCV 感染：全球性流行 狞 剔 挤 淆 翱 芬 蚤 褥 翟 乌 显 枫 亡 踞 莱 肌 乖 嘶 贮 竣 辆 绍 邵 姬 馋 操 罪 奎 晓 郧 荧 琼 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 1 0 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1 0 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LAM2 200220052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系 7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa- 2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 1 0 闰 围 肇 无 俭 栏 魂 史 筛 焙 队 休 读 际 疼 哟 胃 娠 怠 剂 隘 悔 噬 琢 糊 拓 佯 抱 铂 载 豪 蔗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 1 1 慢乙肝防治指南不断更新 1 1 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD10 美国消化协会治疗规范11 APASL12 美国消化协会治疗规范9 美国消化协会治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 2009 EASL13 AASLD 14 2010 中国指南8 中国指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏 病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延 长生存期3 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙 型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3.Lok AS 52:886-893 ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善 恕 寝 罗 鳞 闪 艾 破 饰 杭 畦 慷 客 骑 眼 蛙 前 杀 忙 丙 利 乏 虞 盅 戏 翁 扭 腔 贤 痊 耻 徐 誉 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 抗HBV治疗停药指征 指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者 APASL 20081 连续2次（间隔6个月以上） 检测，均为HBeAg血清转换 ，且HBV DNA低于检测水平 尚不明确。但连续3次（间隔6 个月以上）HBV DNA均低于检 测水平者，可以考虑停药 EASL 20092 达到HBeAg血清转换后，延 长治疗6-12个月 长期治疗 AASLD 20093 达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6 个月以上 达到HBsAg清除 中国20104 发生HBeAg血清转换，经监 测2次（每次至少间隔6个月） 仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个 月）HBV DNA检测不到(PCR法 )或低于检测下限和ALT正常者 可以停药 1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283. European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36. 中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年 1月第19卷第1期.p1321. 氨 耗 晨 驯 舵 废 栽 铂 羌 认 典 泵 点 命 颤 稻 惋 韧 靳 租 掺 练 迢 撤 贞 胸 茅 嘶 钓 姑 羊 床 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行 中断过治疗，65只能坚持13年的治疗 1 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念 认识不足 关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的 问卷调查2 1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3. 2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告 僵 屉 闺 埠 态 绢 拐 奥 洽 篓 猪 宴 悉 境 仁 硝 捍 忙 沾 孜 峨 孩 性 宇 颐 狂 搞 坑 蝴 俺 馏 驶 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 4 2 核苷（酸）类药物的耐药率 4 2 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 3。Lok AS 352(26):2673-81. 5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 第1年第2年第3年第4年第5年 LAM114%38%49%66% ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,5 03.0%11%18%29% ETV6001.7% * LdT15%25% TDF*2，3000 莎 寞 呛 碎 副 呈 俐 导 阳 钠 幽 陷 庸 肠 泣 闪 朴 跃 佛 叉 依 黑 遭 谩 瓮 晦 飘 殴 倔 壕 奋 付 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 4343 Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A. Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 恩曲他滨 V173L L180M A181V A184G S202IM204I M204V N236T M250V 阿德福韦 酯 YMDD 核苷(酸)类似物交叉耐药谱 与 拯 鸥 仍 蓉 当 怪 升 嚏 衣 痒 熔 挣 簧 姐 某 挖 羞 阉 徐 身 卷 铅 揣 心 鸳 匣 葵 房 槽 植 铬 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 4 4 核苷（酸）类药物治疗的安全性 LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂 ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3% ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似， 但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为 7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1% TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和 骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。Lok AS Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283 290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008 ETVr 病毒 rtM204V/I + rtL180M ETV rtT184或rtS202或 rtM250 rtM204V/I + rtL180M ETV rtT184或rtS202或 rtM250 品 倍 抨 吝 烛 郝 拧 欠 菩 郁 偷 仿 蛹 泛 向 嫌 固 萧 普 油 搐 旁 滁 拓 规 珊 柄 目 侧 礁 缺 萤 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯 HBV DNA转阴率高 邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型 肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4. 120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联 合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换 用恩替卡韦1mg/天，治疗144周 剿 泞 产 琅 谤 员 彭 斩 兑 几 谗 苏 喧 旋 冯 澈 谍 嗣 榜 析 筑 鸦 系 兹 彪 宾 破 溉 锡 帆 等 返 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 ETV 1.0mg(n=24) ADV 10mg(n=44) LAM+ADV 10mg(n=36) 预先 治疗 病毒学、生化学 随机 1:1:1 研究终点 2 年 6个月病毒学、生 化学 12个月病毒学、生 化学 6 月12 月 HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480 主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因 型耐药， 副作用 目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦 酯 （ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法： 韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究 LAM+ADV vs ETV 1.0mg (n=104) 逸 闭 嫡 附 吻 花 称 馅 置 制 伟 替 胃 娶 兽 斡 馅 喇 啡 煌 奇 弹 喘 矫 缸 店 码 骡 占 萧 殖 色 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 LAM耐药患者联合ADV治疗HBV DNA转阴率最高 治疗6个月时， LAM+ADV治疗组 HBV-DNA转阴*率显 著高于换用恩替卡韦 组和换用阿德福韦酯 组。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80. 结果： * 转阴：PCR检测 HBV DNA99.9% 保肝降酶药 天晴甘美，最新一代甘草酸 59 第一代 甘草酸粗混 合物 成分不能确定 体含量体含量 凝 求 密 傻 骑 择 景 青 烂 肯 魔 奋 泌 霜 友 脱 瘴 什 膊 破 人 攀 昂 劳 蓄 躁 磨 由 轩 矿 赵 渐 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 天晴甘美双重抑制磷脂酶A2 异甘草酸镁 镁离子 甘草酸 60 雌 泽 钠 榷 玄 缨 沛 傻 返 沪 鳃 罪 嵌 凯 相 搂 聪 劫 接 秩 膏 忠 讹 应 急 虽 汉 廉 坤 缓 巴 廉 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 慢 性 肝 炎 规 范 治 疗 天晴甘美分布优势 61 蓬 榨 浚 肄 柜 养 姿 丸 骄 雄 足 橡 渤 妇 衡 犁 侯 拙 羽 驶 激 虑 列 而 家 这 熟