多发性骨髓瘤_multiple myeloma 课件

多发性骨髓瘤 multiple myeloma MM 昆明医学院第三附属医院内科教研室 毕清 概述：定义 多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)：是一种以异常 浆细胞在骨髓异常增生并引起 骨髓造血功能衰竭、产生异常 增多的单克隆免疫球蛋白，并 导致多发性骨骼破坏等一系列 病理改变为特征的浆细胞疾病 。 浆细胞 浆细胞（plasma cell）,又称效应 B细胞。是骨髓中比例较少的白细 胞，浆细胞在体内主要分布在淋 巴结和脾脏。浆细胞还可见于消 化管和呼吸道固有膜的结缔组织 内。浆细胞具有合成、贮存抗体 即免疫球蛋白（immunoglobulin ，Ig）的功能，参与体液免疫反 应。 细胞增殖 cells proliferation 细胞增殖是细胞生命活动的重 要特征之一。正常组织中细胞 增殖、分化、死亡维持着动态 平衡。它的精确性、有序性受 细胞内复杂机制调控，任何一 个关键步骤的失调，都会导致 严重后果，导致细胞癌变或死 亡。 M蛋白（Monoclonal Protein） M蛋白（Monoclonal Protein） ：即单克隆免疫球蛋白是指理 化性质十分均一，无与抗源结 合的免疫活性（无完整结构、 无活性）的免疫球蛋白。 本周氏蛋白(BerceJones) 本一周氏蛋白 BerceJones(本 斯琼斯蛋白)：异常浆细胞 合 成的M蛋白的多肽链亚单位（轻 链），因轻链为小分子可经肾 小球滤过排除，这种轻链在尿 中以凝溶蛋白的形式排出体外 。 病理生理 pathophysiology 异常浆细胞在骨髓的异常增殖 和侵润 异常浆细胞产生大量无正常功 能的M蛋白 M蛋白产生大量破坏因子 引起相应临床表现 一、流行病学 epidemiology 流行病学 好发年龄约4060岁 男女比约为2:1 发病率有显著种族差异，黑人 白人黄种人 美国统计MM发病率占恶性肿瘤 的1，占血液肿瘤的10。 病因 etiology 目前病因尚不十分清楚 与慢性炎症，遗传因素、化学 物质、电离辐射等的影响可能 有一定的关系。 癌基因(cmyc、Hras等)的 激活，Bcl2过度表达与本病 的发病有关， P53抑癌基因失 活。 二、临 床 表 现 clinical manifestation 1.临床前期 2.临床期 1.临 床 前期 preclinical 起病缓，早期多无症状 ，体检时 发现血沉增快、原因不明的蛋白 尿 、血清出现M蛋白或尿本-周蛋白 + 此期可长达20年，称为骨髓瘤临 床 前期。 2.临 床 期 表 现 The performance of clinical stage 4个方面11种主要表现（411) 临 床 期 Clinical 2.1骨骼损害：骨痛、骨折、脊髓 压迫征、高钙血症 2.2骨髓功能损害：贫血、出血倾 向、感染 2.3肾脏损害：是本病的显著特征 ，常在起病时即发生。 2.4其他：肿块、高粘滞性综合征 、淀粉样变性 2.1骨骼损害： bone damage 发生机制： 骨髓瘤细胞的增殖、侵润破坏 骨髓瘤细胞产生大量M蛋白分泌 破骨细胞激活素，钙移动因子 破骨性损害结果 骨破坏即单发或多发性溶骨性改变， 好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体 疼痛：骨疼为首要症状，三分之二的患者 以骨痛为首发表现。 病理性骨折：可自发发生也可为活动后诱 发 骨髓受压迫：发生对称性的神经炎、截瘫 、脊髓神经根病、肌萎缩，、和感觉障碍 。 高钙血症 2.2骨髓功能损害 贫血 出血倾向 感染 贫血产生原因 骨髓侵润：红细胞破坏率增 加，晚期甚明显，约70出 现贫血。 慢性失血、肾功能不良EPO 水平加重贫血。 出血产生原因 血小板数量减少. M蛋白包裹在血小板表面影 响其功能. M蛋白与纤维蛋白单体结合 ，影响纤维蛋白 多聚化 ，增加了抗凝血酶的作用， 纤溶因子增多。 感染原因 正常的免疫球蛋白受到抑制 ，机体的免疫缺陷 中性粒细胞减少，导致感染 特别是呼吸道和尿路感染， 且常较顽固而不易控制。 2.3肾脏损害 6080%病人有蛋白尿、管型 尿、不伴高血压。 20%病例发生肾功能衰竭、尿 毒症少尿（30g/L.骨髓中浆细胞10%，但无 贫血、肾功能损害、无骨骼病变。不需 治疗，病情可维持多年无进展。 浆细胞性白血病：外周血内浆细胞 20%。60%为原发，40%由MM转化而来。 孤立性骨髓瘤：组织学证实骨内孤立的 瘤体内含单克隆浆细胞，而骨髓及其它 骨骼X线摄片无MM证据。 髓外浆细胞瘤：浆细胞瘤生长于骨髓以 外的部位，多见于鼻腔、鼻窦等，而骨 髓、骨骼X线摄片、血尿检均无MM证据 。 临床分期 staging 项目 I期 II期 III 期 血红蛋白（gL-1） 100 介 85 血钙（mmolL-1） 2.6 于 2.6 骨X线摄片 正常或仅有孤 I 进展性的破 立的破骨病灶 和 骨性骨损害 M-蛋白产率 低 III 高 IgG（gL-1） 50 期 70 IgA（gL-1） 30 之 50 尿轻链（gd-1） 4 间 12 体内瘤细胞总数 0.6 0.6-1.2 1.2 （102m-2） 五、诊 断 diagnosis 1.骨髓中浆细胞10%，或其它组 织检出骨髓瘤细胞。 2.血清有M蛋白，或尿中本周蛋白 1g/24h. 3.典型X线骨骼改变，溶骨病变或 广泛的骨质疏松 满足至少两项结合临床可做出诊 断 鉴 别 诊 断 Differential Diagnosis 反应性浆细胞增多 意义未明单克隆免疫球蛋白血 症 单克隆免疫球蛋白 骨转移肿瘤、老年性骨质疏松 等 六、治疗原则 Treatment principles 目前不可治愈 以化疗为主综合治疗（免疫治疗 、放疗等） 强调并发症的处理 ，病期晚姑息 治疗 自体外周造血干细胞移植 (APBSCT)，达到消灭体内微小的 残留病灶(MRD)，有可望达到治愈 。 治疗方法Treatment 1.抗肿瘤治疗 2.对症治疗 1.抗肿瘤治 疗 Anti-tumor therapy 1.1.化学治疗 1.2.免疫治疗 1.3.放射治疗 1.4.造血干细胞移植 1.1.化疗 Chemotherapy M2方案：一线初治标准方案， R55% MP方案：一线初治标准方案， R63% VAD方案：多用于复发、难治性 MM，RR46-70% 其它：如阿霉素、依托泊苷、顺 铂 、地塞米松等可选择 化疗方案 M2：左旋苯丙氨酸氮芥（ melphalan MEL，马发仑）、卡 氮芥（ BCNU ，氯乙亚硝脲）、 环磷酰胺（Cytoxan，CTX ）、 长春新碱（Vinblastine，VCR ）、泼尼松（Prednisone）。 MP：左旋苯丙氨酸氮芥（MEL，马 发仑） P：泼尼松（Prednisone） 治疗周期 化疗应持续1-2年，M蛋白水平可 反应肿瘤负荷大小，如无疾病活 动证据时可停止化疗。 过早停药易复发，但持续化疗可 导致骨髓增生异常综合征等不良 后果。 停药后密切随访。 未来化疗 随着新药的不断涌现以及药物临床试验的 开展，循证医学将会提供新的证据，新的 、更有效的化疗方案会不断出现，甚至取 代目前标准方案。 1.2.免疫治疗 Immunotherapy 细胞因子 骨髓瘤疫苗 特异性细胞 细胞因子 干扰素（interferon，IFN） 具有抗病毒及抑制细胞及免疫调节 等功能。临床资料显示有效率大约 为30，与化疗联合可提高疗效。 用法：2b干扰素100300万单 位，肌肉注射，隔天一次，l030 支一疗程。 骨髓瘤疫苗 包括CD40活化的自身骨髓瘤 细胞疫苗，单株IC独特型疫苗 ，基因修饰的浆细胞疫苗和独 特型DNA疫苗等。可激发肿瘤 的独特免疫反应，消灭MRD。 特异性细胞 DC细胞的应用：DC是体内最 强的抗原呈递细胞，可用患者 自身的骨髓单个核细胞在体外 加GMCSF、几4和TNF a培养而成。 1.3.放射治疗 Radiotherapy 适用于孤立性骨髓瘤病灶或疼 痛难以耐受的局部病灶。 1.4.造血干细胞移植 （Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT） 自体外周血干细胞移植（ APBSCT） 异基因造血干细胞移植（allo- HSCT） 自体外周血干细胞移植 Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation ， APBSCT 自体外周血干细胞移植：到目 前为止，多项研究证实高剂量 化疗联合自体外周干细胞移植 可以取得优于常规化疗的疗效 。但由于体外净化尚有困难， 复发率高。 异基因造血干细胞移植 allo-HSCT 异基因造血干细胞移植：异基 因骨髓移植只能使20%的骨髓 瘤患者获得长期生存。MM患 者年龄较大，移植相关死亡 40%45%，限制了它的应用 。 2.对症治疗 骨疼：化疗；双磷酸盐类药物 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处 理 贫血及出血：EPO；雄激素； 新鲜血。 感染：早期发现感染源、抗菌 素足量、静脉、广谱 高钙血症：利尿、皮质激素、降钙素 、双磷酸盐，纠正脱水盐水失衡、抗 肿瘤治疗 肾功能不全：去诱因 、化疗 、纠 肾衰 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别 嘌呤醇 高粘滞血症：化疗、血浆置换800- 1200ml/1-2日 疗效评定 Efficacy evaluation 治愈 无疾病证据（未达到） 完全缓解(CR) 骨髓中浆细胞比正常、血清中未 检出M蛋白 接近完全缓解 M蛋白下降90% 部分缓解(PR) M蛋自下降50% 微效(MR) M蛋自下降25%,新骨损，或新 浆细胞瘤 预后 Prognosis MM自然病程约612月。随 着治疗的进步疗效由原来的 41%上升到90%以上。多数患 者都可获得客观缓解，生存期 延长，中位生存期3年左右， 少数可达7年之久。 不良预后因素 肿瘤负荷越大，预后越差 治疗前有严重贫血、高钙血症、高M 蛋白分泌、肾功能衰竭者预后差 IgA型、轻链型预后较IgG型差。 乳酸脱轻酶（LDH）、2MG、IL 6水平、浆细 胞标记 指数升高预后 不良。 高龄、体能状况差预后不良 治疗进展 近年来，MM的治疗由于新药 的出现发生了划时代变化。沙 利度胺（Thalidomide ）、硼 替佐米(Velcade万珂)陆续被批 准用于治疗MM。 沙利度胺（酞胺哌啶酮，反应仃） 治疗多发性骨髓瘤 20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用 。 1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢 芽的血管 生成。 期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降 ，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病 毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300- 350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。 作用机理 通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制 MM细胞。 调节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘 附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm- CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞 生长因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强 CD8+T细胞，NK细胞活性。 沙利度胺（Thalidomide）用法 Thalidomide 200mg qN 4W评价，有效、稳定、继服 ，进展加量200mg/周，第8周再 评价，有效继服或减到最小副作 用的量观察，稳定继服，进展加 服地塞米松或停药。 硼替佐米(Velcade）万珂 万珂作为抑制蛋白酶体对细胞内多种重要 调节蛋白的降解，阻断NFKB等多个通 道，诱导肿瘤细胞凋亡，作用于骨髓微环 境，抑制癌细胞在微环境的生长和存活而 倍受关注，美国FDA批准万珂作为多发性 骨髓瘤的二线治疗用药。期研究表明， 对复发难治性MM患者采用万珂治疗能显 著提高疗效，显效率达5080，延长 生存期改善生活质量，为更多的患者带来 生存希望。 硼替佐米(Velcade）万珂 直接抑制MM细胞 诱发耐药的MM细胞凋亡 克服IL-6对MM细胞的保护 减少MM细胞和骨髓基质细胞的粘附 加强地塞米松的抗肿瘤作用 提高抗肿瘤药物（5Fu