干燥综合征_（1）课件

干燥综合征 (Sjogrens syndrome ) 北京大学人民医院风湿免疫科 张学武 概述 发发病机制 临临床表现现 诊诊断 治疗疗 病例分析 概 述 v干燥综综合征是一种主要累及外分泌腺体 的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫 性炎症反应应主要表现现在外分泌腺体的上 皮细细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体 上皮细细胞炎或自身免疫性外分泌病。 概 述 v临临床除有唾液腺和泪腺受损损功能下降而出现现 口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外 其他器官受累而出现现多系统损统损 害的症状。 v其血清中则则有多种自身抗体和高免疫球蛋白 血症。 以口眼干燥为为主要临临床表现现、外分泌腺淋巴细细胞浸润为润为 特征的全身性自身免疫病 易感人群：年龄龄40-60岁岁，男:女为为1 : 9 我国患病率0.77%，老年人5% 临临床特点：1. 口眼干燥为为主要特点 2. 多系统损统损 害：肺、肝、肾肾、 淋巴系统统等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遗传遗传 ：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发发性和继发继发 性两类类 概 述 对干燥综合征的认识过程对干燥综合征的认识过程 v1892 - - Mikulicz报报告一例Mikulicz综综合征 vv1933 - 1933 - Henrik SjgrenHenrik Sjgren首次详细详细 地描述了19例 口眼干燥的患者和组织组织 学检查结检查结 果 v1953- - Morgan认为认为 Mikulicz综综合征与Sjgren 综综合征的组织组织 病理学改变变是一致的 RJ 04RJ 04 1964 - 1964 - 发现发现 干燥综综合征和恶恶性淋巴瘤的关系 1965 - 1965 - 原发发和继发继发 干燥综综合征的区别别 1968 -1968 - 唾液腺的组织组织 学分级级 1969 -1969 - 发现发现 特征性抗体:抗Ro/SSA抗体 1980 - - Talal自身免疫外分泌腺病一名词词 1993 -1993 - 制定初步分制定初步分类标类标类标类标 准准 1995 - - 建议议命名本病为为自身免疫性上皮炎 流行病学 v患病率 中国(1992年) 哥本哈根标标准：患病率0.77% 圣地亚亚哥标标准：患病率0.29% 原发性干燥综合征的年龄分布 年龄龄 北京患者 Pavlides （186例）% （希腊患者47例）% 1-10 0.9 0 11-20 2.6 0 21-30 9.5 4.3 31-40 22.4 12.8 41-50 27.6 19.1 51-60 24.1 40.4 61-70 11.2 17.0 71-80 0.9 6.4 民族HLA相关性 白种人HLA-B8 HLA-DR3 HLA-DW3 希腊HLA-DR52，HLA-DR5 以色列HLA-DR11（DR5亚亚型） 日本HLA-DR53 中国HLA-DR3，DR2，DR53* 原发性干燥综合征与HLA的关连 概述 发发病机制 临临床表现现 诊诊断 治疗疗 病例分析 激活自身免疫反应应的环环境因素 vCMV病毒：SS血清中出现现抗体。 vEB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。 v逆转录转录 病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。 v原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。 发发病机制 v遗传遗传 因素：HLA-B8、DR3等。 v自身免疫持久化：B细细胞多/单单克隆性免 疫增殖异常。 v淋巴细细胞、细细胞因子和免疫病理损伤损伤 。 v水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布 和转转运异常。 vM3型毒蕈碱样样受体：抗M3R抗体阻断乙 酰酰胆碱对对腺体分泌信息的传递传递 。 SSSS患者外周血的免疫异常患者外周血的免疫异常 高 球蛋白血症 多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、 AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细细胞亚亚群功能异常 NK细细胞功能下降 B细细胞增加 分子水平 细细胞水平 免疫异常 = 免疫功能低下 自身抗体 vANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬衬蛋白抗体 在女性较较男性更常见见, 另外，抗CCP 抗 体在原发发SS中的阳性率约约 (4% F/18% M). v男性患者SS的诊诊断更依赖赖于病理。 SS患者唾液腺的免疫异常 CD4 +、CD45RO + T细细胞浸润润 B细细胞活化 NK细细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细细胞HLA-DR表达异常 病毒感染与口干症 v携带带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝 炎病毒后易出现现sicca 综综合征 基本病理特点 腺体间质间质 的淋巴细细胞浸润润 外分泌腺上皮细细胞破坏和萎缩缩 血管炎：血管周围围淋巴细细胞 浆细浆细 胞浸润润 炎性渗出 概述 发发病机制 临临床表现现 诊诊断 治疗疗 病例分析 原发原发SSSS的系统性表现的系统性表现 系统损统损 害 阳性率% 关节节痛 94 关节节炎 17 肌痛 54 皮肤血管炎 26 系统统性血管炎 13 雷诺现诺现 象 8 肺部疾病 44 肾肾病 8 系统损统损 害 阳性率% 贫贫血 10 白细细胞减少 42 淋巴结结病 50 脾大 23 恶恶性淋巴瘤 14 CNS表现现 13 外周性神经经表现现 15 胃肠肠道表现现 24 原原发发发发SSSS的首的首发发发发症状症状 v明显显口干、眼干 v反复腮腺肿肿痛 v反复关节节炎、关节节无畸形 vWBC、PLT降低 v不明原因肝功能异常 v肾肾小管酸中毒表现现 v肺间质纤维间质纤维 化表现现 v本院资资料：50%以口干/眼干为为首发发表现现 原原发发发发SSSS的系的系统统统统性表性表现现现现 v关节节炎：非骨质质破坏性 v肺部表现现：肺间质纤维间质纤维 化、肺动动脉高压压 v血液系统统：一系或三系减少 v肾脏肾脏 ：肾肾小管功能异常 v消化系统统：自身免疫性肝炎等 v皮肤：双下肢紫癜 儿童pSSpSS的特点的特点 v首发发症状以肾肾小管酸中毒、反复腮腺肿肿 大及皮肤型紫癜为为主。 v肺部和神经经系统统受累少见见。 v血清RF、抗SSA、抗SSB抗体阳性率及 IgG水平较较成年人高。 老年pSSpSS的腺外表现现的特点 v低钾钾性心律失常、低钾钾性肌麻痹 v末梢神经经炎、 v继发继发 性糖尿病 v病理性骨折 v三叉神经经痛 v面神经经麻痹者 v超敏性血管炎、无菌性尿道刺激综综合征、非侵 蚀蚀性关节节炎和关节节痛者低于非老年组组。 pSS合并间质间质 性肺病 vpSS 患者ILD 的发发生率为为21.9% v易出现现于抗SSA 抗体阳性、RF 高滴度、高球蛋 白血症及临临床活动动期的患者 v肺HRCT 在发现发现 pSS-ILD 时优时优 于普通X 线线胸片。 vpSS-ILD 的发发生与原发发病的活动动明显显相关 v早期诊诊断与治疗疗的患者预预后良好。 pSS和肾脏损肾脏损 害 v肾脏肾脏 是pSS最常见见的受累器官之一,文献报报道其发发生率 为为18.4% 67%。 vpSS肾脏损肾脏损 害主要表现为现为 : v( 1)间质间质 性肾肾炎:肾肾小管性酸中毒、肾肾性尿崩症、肾钙肾钙 化、范可尼综综合征、肾肾小管性蛋白尿。 v(2)血管炎:小动动脉炎、坏死性小动动脉炎。 v( 3)肾肾小球肾肾炎:膜性肾肾小球肾肾炎、膜增生性肾肾小球肾肾 炎、局灶节节段增生性肾肾小球肾肾炎、系膜增生性肾肾小球 肾肾炎。 pSS和肾脏损肾脏损 害 v肾肾小管功能障碍突出表现为远现为远 端肾肾小管 性酸中毒。 v肾肾小管性蛋白尿。 pSS神经经精神损损害 vpSS的神经经精神损损害表现现多样样, PNS和 CNS均可受累。 神经经系统损统损 害表现现常先于pSS症状,常缺乏腺 体外表现现和免疫功能异常。 pSS神经经精神损损害 v 中枢神经经系统统( CNS)损损害表现现： v 脑脑梗死 v 视视神经经脊髓炎(ON) v 癫痫癫痫 v 脊髓空洞症 pSS神经经精神损损害 v周围围神经经系统统( PNS) 损损害表现现： v感觉觉及运动动神经损经损 害：以单单肢或对对称性 肢体麻木无力或疼痛为为主要表现现。 v脑脑神经损经损 害 v自主神经经系统统受损损：颈动颈动 脉窦过窦过 敏 pSS神经经精神损损害 v 重症肌无力 v 肌肉病变变 v 抑郁状态态 男性pSS的临临床特点 v男性以口、眼干燥为为首发发症状的发发生率显显著 低于女性(26.7 %对对50% , P 3月；2. 成年后反复或持续续腮腺肿肿大；3. 咽干食需水帮助 II. 眼干： 3项项中超过过1项项 1. 眼干持续续3月以上; 2. 时时常眼睛发涩发涩 ; 3. 每天至少用三次人工眼泪 III. 眼干体征：以下检查检查 超过过1项项阳性 1. Schirmer试验试验 阳性; 2. 孟加拉红红角膜染色阳性 IV. 唇腺活检检：1个淋巴细细胞浸润润灶 V. 唾液腺检查检查 ：以下检查检查 超过过1项项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫扫描 VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性 * 1. pSS：有下述两项项中任1项项： a. I-VI中4 项项以上 (IV 或VI 必备备) ； b. III-VI 中3 项项阳性 2. sSS：CTD I、II 中任1 项项III-V 中任2 项项 3. 除外：放疗疗史，丙肝等。 Ann Rheum Dis 2002;61:554-558 干燥综合征Euro-US分类标准(2002年) 感染 流感 腮腺炎 EBV HIV Coxsackie virus HTLV-1 CMV 链链球菌 葡萄球菌 结节结节 病 淀粉样变样变 内分泌代谢谢疾病 慢性胰腺炎 肝硬化 肢端肥大症 糖尿病 SS 的鉴别诊断 肿肿瘤 老年性口干、口呼吸 神经经性疾病 颅颅神经经V 、VII受累 胆囊纤维纤维 化 药药物性 b-阻滞剂剂等 放射线线：头颈头颈 放射治疗疗后 眼病 慢性结结合膜炎 慢性眼睑睑炎 移植物抗宿主病 与口干症的鉴别鉴别 v感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎 v涎腺发发育不全 v内分泌病 v心理因素 v血液系统统：缺铁铁性贫贫血、恶恶性贫贫血 v药药物性：脱水药药等 v放疗疗 v佩带义齿带义齿 与眼干症的鉴别鉴别 v先天分泌减少 v继发继发 性泪液分泌减少 v局部病变变 v神经经麻痹性分泌减少 SS 的鉴别诊鉴别诊 断 v当患者以某一器官受损为损为 主要表现时现时 ， 应应与相关系统统的其他主要疾病进进行鉴别鉴别 。 v如肝功能异常，应应与病毒性肝炎或脂肪 肝等鉴别鉴别 。 v三系减少应应与再障鉴别鉴别 。 概述 发发病机制 临临床表现现 诊诊断 治疗疗 病例分析 治 疗 对对症治疗疗 （1）口干的治疗疗： 避免吸烟、饮饮酒及服用抗胆碱类药类药 物等 保持口腔清洁洁，减少龋齿龋齿 的可能 必嗽平、匹罗罗卡品 （2）眼干的治疗疗：人工泪液， 唯地息等滴眼 （3）肌肉及关节节痛：非甾类类抗炎药药 （4）肾肾小管酸中毒：碳酸氢钠氢钠 ，枸橼橼酸钾钾 （5）外科手术术 根据有无器官、系统统受累及其程度选择选择 1、羟氯喹羟氯喹 ：0.2g 2次/日 2、糖皮质质激素：中、小剂剂量（每日0.5mg/kg） 3、免疫抑制剂剂：有器官受累者 硫唑唑嘌呤 50mg，23次/日 来氟米特10mg，1次/日 环环磷酰酰胺（400800mg/24周） 4、植物药药（帕夫林等 ） 5、免疫吸附 系统治疗 系统统治疗疗 v对对于出现现肺间质纤维间质纤维 化、WBC或PLT 降低、自身免疫性肝炎等内脏损伤脏损伤 的患 者应给应给 予糖皮质质激素治疗疗，起始剂剂量一 般在0.5mg/kg/d，症状缓缓解后逐渐渐减量 。 v激素治疗疗效果不佳者应应加免疫抑制剂剂治 疗疗。 1. 方法： 免疫吸附、单单个核细细胞清除、血浆浆置 换换等，1次/W 4 - 8。 2. 适应应症：正规规治疗疗无效, 免疫球蛋白明显显增高, 多种自身抗体阳性等。 3. 疗疗效： 对对重症SS有明显疗显疗 效，副作用少。 4. 联联合治疗疗：联联合DMARDS治疗疗，既有近期疗疗效 ， 又可能取得远远期的效果。 免疫净化对难治性SS 治疗作用的评价 rituximab (anti-CD20)治疗疗原发发SS v低剂剂量rituximab 可快速清除淋巴细细胞，改 善临临床症状. vA R：2007 Mar 15;57(2):310-7. Successful treatment of primary Sjgrens syndrome with chronic natural killer lymphocytosis by high-dose prednisolone and indomethacin farnesil. vIndomethacin farnesil (a prodrug of indomethacin) 对对于清除NK 细细胞有效。 Indomethacin 与激素联联合应应用对对于治疗疗 SS效果明显显。 SS妊娠患者 v女性pSS患者的生育能力与正常女性基本 相同。 v妊娠合并pSS患者的胎盘盘，可作为为靶器官 而受到免疫损损害，造成胎盘盘功能障碍，从 而对对妊娠产产生影响。 v干燥综综合征患者伴有系统统性红红斑狼疮时疮时 ,其 自然流产产率和早产产率显显著增加。 SS妊娠患者 v抗干燥综综合征-A 和(或) 抗干燥综综合征-B 抗体是先天性心脏传导脏传导 阻滞、新生儿狼疮疮 综综合征、新生儿血色病的致病因素。 v抗干燥综综合征-A 和(或) 抗干燥综综合征-B 抗体阳性患者妊娠易导导致房室传导传导 阻滞。 SS妊娠患者的治疗疗 v伴有明显显内脏损脏损 害时时，建议终议终 止妊娠，并 进进行糖皮质质激素和免疫抑制剂剂治疗疗。 vSS患者妊娠后应应定期对对胎儿进进行监测监测 ， 尤其是抗SSA/抗SSB阳性的患者，若监测监测 发现发现 胎儿出现现心率减慢，提示可能出现现房 室传导传导 阻滞，推荐使用地塞米松。 预预后 vSS的主要死亡原因为为肺间质纤维间质纤维 化、肺动动 脉高压压、肾肾功能衰竭、恶恶性淋巴瘤、中枢神 经经系统统病变变。 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 案例分析 周某，男，66岁岁，主因“间间断声嘶3年，口干 、眼干2年，淋巴结肿结肿 大伴腹痛1年，加重4月” 于2004年2月入院。 首发发表现现声嘶，右颌颌下有一花生大小的肿肿物 1年后口干、眼干 2年后腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁锁 骨上、双颈颈部多发发淋巴结肿结肿 大 声音嘶哑、口干、眼干声音嘶哑、口干、眼干 、淋巴结肿大伴腹痛、淋巴结肿大伴腹痛 医院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多发肿发肿 大淋巴 结结， 左肾肾萎缩缩，左肾积肾积 水，脾大，考虑虑淋巴瘤 淋巴结结活检检（颈颈部）：反应应性增生 医院二 免疫球蛋白、蛋白电电泳、自身抗体考虑虑淋巴瘤 医院三 淋巴结结活检检（锁锁骨上）：反应应性增生 医院四 腹部、淋巴结结B超 病理切片：反应应性增生 就诊经过 就诊科室 消化科：腹痛 普外科：淋巴结压结压 迫输输尿管 泌尿外科：左肾积肾积 水 血液科： 淋巴结肿结肿 大 免疫科：2004年2月入院 体检特点 1. 皮肤粘膜无黄染 2. 左颌颌下可触及1cm0.5cm的淋巴结结 3. 舌面干燥