医学类人乳头瘤病毒与子宫颈癌课件

人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒 ( ( HPV,Human Human PapillomavirusPapillomavirus ) ) 与子宫颈癌 HPV infection and HPV vaccine ，HPV-DNA testing 深圳市妇幼保健院 Sources: WHO 2005, GLOBOCAN 2002, UICC 2003 前 言 发展中国家,癌症是主要的健康杀手 Cancer Deaths, 2002 Total = 6.7 m Worldwide Developing 60% 4 m Developed 40% 2.7 m Cancer = 11.5% of death HIV + TB + Malaria = 10.5% 前 言 癌症发病率在不断上升 前 言 子宫颈癌是发展中国家排列前位的癌症 RankSite LDC Annual Incidence LDC Annual Mortality Link to Infection? Risk Factors Developed Country Rank (Incidence) 1Lung672k591kTobacco Use (20- 30 year lag in impact) 1 2Stomac h 619k485kH. Pylori infection, salty foods 5 3Breast515k221k3 4Liver513k487kHepatitis B, Hepatitis C 10 5Cervix409k234kHPV13 Total (Top 5)2.7 million2 million Total, All sites5.8 million4 million Sources: GLOBOCAN 2002, Kamangar et al: JCO 2006 HPV感染与子宫颈癌发生 病因学研究概况 1800s: 与性行为相关 1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与子宫颈癌有关 1990s-: HPV被确认为子宫颈癌的主要病因 - 99.7%的子宫颈癌都可检测到高危型HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 90% - 没有HPV感染，宫颈癌的发生几率几乎为零 中国子宫颈癌HPV型别分布多中心研究结果 1,244宫颈标本中，SCC、CIN2和CIN3 HPV感染率都超过了97%。 *27例SCC病例没有FIGO分期数据 波特兰凯撒医疗中心数据： HPV预测宫颈癌和癌前病变无HPV感染，风险将非常低 Sherman et al. (JNCI, 2003) 发生率 (/10万) 追踪时间（年） 1 HPV与子宫颈癌的关系 “几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均 能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌 的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有 癌症病变中唯一个病因明确的癌症。” Jan M. Walboomers教授 HPV 感染例数 总病 例数 宫颈 咽 肛门 口腔 喉 外阴 阴茎 每年病例数 0100,000200,000300,000400,000500,000 HPV病毒与多种疾病相关 以HPV感染为主要病因在各种癌症中所占的比例 HPV: Human PapillomavirusHPV: Human Papillomavirus 100 different types infecting different skin types Not encapsulated - double strand DNA virus infects any SKINSKIN cell Stays local to the skin infection Transmission by SKIN to SKIN contactSKIN to SKIN contact From DM Harper 2005 HPV及其有关疾病 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒 微小的病毒：嗜上皮性微小的病毒：嗜上皮性 无包膜的无包膜的2020面体对称的核壳病毒面体对称的核壳病毒 表面有表面有7272个壳微粒个壳微粒 病毒颗粒由单拷贝病毒颗粒由单拷贝DNADNA和蛋白质组成和蛋白质组成 基因结构为双股环状基因结构为双股环状DNADNA HPV 的型别与确定 不能体外培养不能体外培养 椐核酸序列确定型别 10% 序列变异 = 新型别 2-10% = 亚型, 2% = 变异 由已知的核酸序列确定型别 与种系无关 近200种基因型 HPVHPV的种系发生的种系发生 n n HPVHPV感染人类的部位主要有感染人类的部位主要有 皮肤皮肤: : 角化鳞状上皮角化鳞状上皮 粘膜粘膜: : 非角化鳞状上皮非角化鳞状上皮 感染粘膜约感染粘膜约4040种型别种型别 - - 低危型: 6,11,40,42,43,44 - 高危型: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68； n n 多种型别混合感染超过多种型别混合感染超过30%30% 18, 39, 45, 59, 68, 70, 85 16, 31, 33. 35. 52, 58, 67 HPVHPV基因结构示意图基因结构示意图 LCR E6 E7 E1 E2 E4 E5 L2 L1 长控制区早期转录基因区: E6、E7基因 E6、E7蛋白 晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质 HPV感染与子宫颈癌自然史 Frazer IH. Nature reviews: Immunology. 2004;4:46-54 HPV感染与子宫颈癌自然史 HPV感染与子宫颈癌自然史 HPV DNAHPV DNA存在形式：存在形式： u 游离形式： “游离基因” 病毒DNA位于宿主染色体之外 侵犯鳞状上皮底层细胞 呈低度复制状态 -在良性病变、CIN I 中主要以游离形式存在 u 整合形式：病毒基因整合到宿主细胞的DNA中,引起癌变 侵犯鳞状上皮由底层向中表层细胞 在CIN III、宫颈癌中以整合形式为主 - HPV16 /18在宫颈癌以整合为主 （Herrington CS ，1991） Episomal Histology of a low-grade lesion Histology of a low-grade lesion (warty protuberance)(warty protuberance) Multiple HPV Multiple HPV virions per cell virions per cell nucleusnucleus Not integrated Not integrated with human DNAwith human DNA 游离形式和 整合形式HPV的作用 HPVHPV 从基底细胞到表层细胞从基底细胞到表层细胞l l 4 Week4 Week 早期基因表达 E4/E5 6 6 周周 早期基因表达 E6/E7 病毒 DNA 继续快速复制 HPV HPV 感染感染CIN 2/3 CIN 2/3 8 8 周周 L1 L2 蛋白形成，病毒重组 将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物 游离游离整合整合 E6、E7引发宫颈癌的机理 当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒-有些基因也是如此 E6 gene product binds p53 E7 gene product binds pRb SG1G2MGOGO Growth signal P53 and pRB “All clear signals” Minor DNA damage Genetic Repair E6+E7 E6+E7 Apoptosis Cell cycle progression Major DNA damage 随致病菌的种类、数量、毒力以及患儿年龄和抵抗力的强弱不同而异。轻者仅有一般感染症状，重者可发生感染性休克、DIC、多器官功能衰竭 等。 1.1 感染中毒症状：大多起病急骤，先有畏寒或寒战，继之高热，热型不定，弛张热或稽留热；体弱、重症营养不良和小婴儿可无发热，甚至 体温低于正常。精神萎靡或烦躁不安，严重者可出现面色苍白或青灰，神志不清。四肢末梢厥冷，呼吸急促，心率加快，血压下降，婴幼儿还可 出现黄疸。 12 皮肤损伤：部分患儿可见各种皮肤损伤，以瘀点、瘀斑、猩红热样皮疹、荨麻疹样皮疹常见。皮疹常见于四肢、躯干皮肤或口腔粘膜等 处。脑膜炎双球菌败血症可见大小不等的瘀点或瘀斑；猩红热样皮疹常见于链球菌、金黄色葡萄球菌败血症。 13 胃肠道症状：常有呕吐、腹泻、腹痛，甚至呕血、便血；严重者可出现中毒性肠麻痹或脱水、酸中毒。 14