多发性骨髓瘤的分层治疗_ppt课件

多发性骨髓瘤的分层治疗多发性骨髓瘤的分层治疗 血液科血液科 多发性骨髓瘤的主要临床表现多发性骨髓瘤的主要临床表现/ /并发症并发症 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球 蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血，出血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性 WHOWHO诊断标准诊断标准（19971997） 主要标准主要标准 1. 1. 组织活检证实有组织活检证实有 浆细胞瘤浆细胞瘤 2. 2. 骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 30%30% 3. 3. 过量血清过量血清M M蛋白蛋白 3.5 g/dL IgG3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA2.0 g/dL IgA 尿中尿中k k 或或 l l轻链轻链 1.0 1.0 g/24g/24小时小时 次要标准次要标准 A. A. 骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 10-30%10-30% B. MB. M蛋白未达主要标蛋白未达主要标 准的第准的第3 3项项 C. C. 溶骨性病变溶骨性病变 D. D. 正常正常 Igs Igs 降低降低 IgM 100g/dl； 2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 进展性溶骨性病变 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl 2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL 2M 4 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 65 岁）: 不建议移植 过去的标准方案是MP 目前的标准方案是MP 新药 MMMM主要治疗方法主要治疗方法 化疗：传统化疗方案化疗：传统化疗方案 细胞因子：主要为干扰素细胞因子：主要为干扰素a a 靶向治疗：包括反应停和衍生物靶向治疗：包括反应停和衍生物 LenalidomideLenalidomide及蛋白体酶抑制剂（及蛋白体酶抑制剂（PS-PS- 341341万珂）万珂） 造血干细胞移植：主要为造血干细胞移植：主要为Auto-sctAuto-sct 并发症及对症支持治疗并发症及对症支持治疗 对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包 括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足 适合移植者初治方案适合移植者初治方案 VADVAD DexDex 沙利度胺沙利度胺/ Dex/ Dex DVDDVD Lenalidomide/ Dex Lenalidomide/ Dex （2B2B类）类） 万珂万珂/ Dex / Dex （2B2B类）类） 万珂万珂/ / 阿霉素阿霉素/ Dex / Dex （2B2B类）类） 不适合移植者初治方案不适合移植者初治方案 MPMP MPTMPT（1 1类）类） 万珂万珂+ MP + MP （2B2B类）类） VADVAD DexDex 沙利度胺沙利度胺/ Dex/ Dex DVD DVD （2B2B类）类） MMMM化疗方案化疗方案 维持治疗方案维持治疗方案 强的松强的松 （2B2B类）类） 干扰素（干扰素（2B2B类）类） 解救治疗方案解救治疗方案 重复上次方案（若重复上次方案（若 6 6个月后复发个月后复发 ） 万珂（万珂（1 1 类）类） 万珂万珂/ Dex/ Dex Lenalidomide/ DexLenalidomide/ Dex LenalidomideLenalidomide 环磷酰胺环磷酰胺-VAD-VAD 大剂量环磷酰胺大剂量环磷酰胺 沙利度胺沙利度胺 沙利度胺沙利度胺/ Dex/ Dex DT-PACEDT-PACE DexDex MPMP方案方案 MPMP为传统的经典一线方案。为传统的经典一线方案。 用法：用法：M 9mg/m2.d M 9mg/m2.d P 100mg/d, P 100mg/d,连用连用4 4天天 2828天为一疗程天为一疗程 M 5mg/m2.d M 5mg/m2.d P 40mg/d, P 40mg/d,连用连用7 7天。天。2828天为一疗程。天为一疗程。 年龄年龄6565岁（岁（65-9265-92岁）岁）113113例应用例应用MPMP方案方案 治疗，有效率治疗，有效率69%69%，-期中位生存期期中位生存期7070 个月；个月；期患者为期患者为3838个月。（美国东部癌个月。（美国东部癌 症协作组）症协作组） VADVAD方案方案 用法：长春新碱（用法：长春新碱（V V）：）：0.4mg0.4mg静滴静滴d1-d4d1-d4 阿霉素（阿霉素（A A）：）：9mg/ m9mg/ m 2 2 静注静注d1-d4d1-d4 地塞米松（地塞米松（D D）：）：40mg40mg口服口服d1-d4d1-d4、 d9-d12d9-d12、d17-d20d17-d20 4 4周为一疗程，周为一疗程，4 4个疗程的疗效对初治患者个疗程的疗效对初治患者 有效率约为有效率约为75%75%，对复发或难治患者有效，对复发或难治患者有效 率约为率约为50%50%。C-VADC-VAD的疗效与的疗效与VADVAD相似。相似。 VADVAD方案方案 VADVAD以往是治疗复发和难治性以往是治疗复发和难治性MMMM的最佳方案。的最佳方案。 有效率较高，对骨髓抑制作用较小。有效率较高，对骨髓抑制作用较小。 近年经常与靶向药物联合应用，取得了近年经常与靶向药物联合应用，取得了 满意效果，满意效果， 其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。 因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松 的剂量和天数的剂量和天数。 地塞米松治疗地塞米松治疗MMMM 应用大剂量地塞米松死亡率可达应用大剂量地塞米松死亡率可达10%10%，E4A03E4A03试试 验小剂量死亡率小于验小剂量死亡率小于2% 2% 小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染 率相关死亡率（率相关死亡率（低剂量地塞米松低剂量地塞米松120-160mg/120-160mg/周期而不是周期而不是 经典的经典的1212天一周期即天一周期即480mg/480mg/周期）周期） 小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以 获得很好的缓解率获得很好的缓解率 未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案 MMMM的细胞因子治疗的细胞因子治疗 a-a-干扰素（干扰素（IFN aIFN a） IFN aIFN a用于治疗用于治疗MMMM已已3030余年，对具有免余年，对具有免 疫缺陷的老年疫缺陷的老年MMMM患者能起到调节免疫，帮患者能起到调节免疫，帮 助抗病毒感染的作用外，主要还能够下调助抗病毒感染的作用外，主要还能够下调 IL-6RIL-6R和抑制瘤细胞生长的作用。因此曾作和抑制瘤细胞生长的作用。因此曾作 为为MMMM的诱导缓解或维持治疗。其疗效至少的诱导缓解或维持治疗。其疗效至少 需要持续应用需要持续应用3 3个月方可评价。个月方可评价。 欧洲多中心评价欧洲多中心评价IFN-IFN-a-2ba-2b长期应用的效果，共长期应用的效果，共583583 例，均用例，均用MPMP方案，随机对比用或不用方案，随机对比用或不用IFNIFN效果，并效果，并 于于1 1、6 6、1212、2424、3636、4848个月随访并评价病人的个月随访并评价病人的 生活质量，第生活质量，第1 1年应用组经常伴有发热、乏力、恶年应用组经常伴有发热、乏力、恶 心、呕吐、肌痛、食欲减退及皮肤干燥等副作用心、呕吐、肌痛、食欲减退及皮肤干燥等副作用 ，2424个月个月60%60%病人仍存在上述问题，虽然应用组的病人仍存在上述问题，虽然应用组的 稳定期较未用组延长稳定期较未用组延长5 56 6个月，由于存在较多的个月，由于存在较多的 副作用，影响日常生活，因此得不偿失副作用，影响日常生活，因此得不偿失（WisloffWisloff ，19961996） 靶向治疗靶向治疗 反应停及衍生物反应停及衍生物 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 反应停反应停 西德研制成功（西德研制成功（19531953）为谷氨酸衍生物）为谷氨酸衍生物 英国按催眠药推广应用（英国按催眠药推广应用（19571957） 世界世界4646个国家用于孕妇止吐（个国家用于孕妇止吐（1957-19611957-1961） 海豹儿畸形而禁用海豹儿畸形而禁用 美国美国FDAFDA批准上市（批准上市（19981998）用于治疗瘤型麻）用于治疗瘤型麻 风、风、AIDSAIDS相关并发症、相关并发症、GVHDGVHD、结节性红斑、结节性红斑 以及以及MMMM、MDSMDS等等 治疗机理 抑制了体内血管内皮生长因子（抑制了体内血管内皮生长因子（VEGFVEGF）和）和 碱性成纤维细胞生长因子（碱性成纤维细胞生长因子（b FGFb FGF）的促血）的促血 管新生作用，切断微环境的支持管新生作用，切断微环境的支持 抑制高抑制高TNFTNF的合成从而降低的合成从而降低MMMM细胞依赖的细胞依赖的 IL-6IL-6自分泌和旁分泌的水平自分泌和旁分泌的水平 抑制整合素的表达从而制止抑制整合素的表达从而制止MMMM细胞的转移以及与细胞的转移以及与 血管内皮细胞的粘连作用血管内皮细胞的粘连作用 增加增加CD8CD8 + + 细胞（细胞（Th1Th1）降低）降低CD4CD4 + + /CD8/CD8 + + 比例从而促进比例从而促进 IFN-IFN-、IL-2IL-2的分泌，影响的分泌，影响MMMM细胞的增值细胞的增值 （BellamyBellamy等，等，19991999） Th对初治、复发和难治性MM均有效，与 化疗合用具有协同作用，亦可用于肾衰以及长 期透析的MM病人，亦可作为Auto-SCT前代 替VAD方案作为第一线治疗，因此适应症的范 围较广。 (Car o.2005) ThTh的标准用法的标准用法 起始量起始量 200mg/d200mg/d 若无严重不良反应，可耐受者每两周增加若无严重不良反应，可耐受者每两周增加 200mg/d200mg/d 最高剂量为最高剂量为 800mg/d800mg/d 疗程至少疗程至少4 4周周 反应停的不良反应反应停的不良反应 乏力、困倦、抑郁乏力、困倦、抑郁 食欲减退、便秘食欲减退、便秘 发热、皮疹发热、皮疹 神经功能失调、共济失调、末梢神经炎神经功能失调、共济失调、末梢神经炎 高凝状态到深静脉血栓（高凝状态到深静脉血栓（DVTDVT）为比较重的）为比较重的 副作用。副作用。 个体化用药个体化用药 多数作者认为起始剂量应为多数作者认为起始剂量应为100mg/d100mg/d，一般增，一般增 至至 400mg/d400mg/d即可，个人耐受良好的病人可即可，个人耐受良好的病人可 增至增至800mg/d800mg/d，所得较好疗效后维持量约，所得较好疗效后维持量约 200mg/d200mg/d，睡前顿服，疗程至少，睡前顿服，疗程至少3 3个月，有个月，有 的强调的强调1212个月，甚至已用个月，甚至已用4444个月，强调个个月，强调个 体化体化。 蛋白酶体抑制物蛋白酶体抑制物 通称 Bortezomib (硼替佐米)又名Velcade （万珂），代号PS-341，是2003在欧美上 市的治疗MM的新药 主要用于复发和难治性MM患者，亦可作为 一线应用。 （ Mitisiades 2005） 应用硼替佐米治疗应用硼替佐米治疗8 8例例MMMM分享分享 某医院血液科万珂治疗病例某医院血液科万珂治疗病例 硼替佐米治疗患者硼替佐米治疗患者临床资料临床资料 男男 7 7例例 女女 1 1例；例； 平均年龄平均年龄 74 74 岁岁 (36-82) (36-82) ； 分期分期 III A 5III A 5例例 IIIB 3IIIB 3例；例； 中位中位WBC 2.710WBC 2.710 9 9 /L (1.0-9.7)/L (1.0-9.7)； 中位中位HB 78 g/L(60-145) HB 78 g/L(60-145) ； 中位中位PLT 7510PLT 7510 9 9 /L (36-198/L (36-198）。）。 硼替佐米治疗硼替佐米治疗临床资料临床资料 IgGIgG型型 4 4例例 IgA 2IgA 2例例 Light chain 2Light chain 2例；例； 中位硼替佐米首治疗程中位硼替佐米首治疗程2(2-4)2(2-4)疗程；疗程； 治疗方案治疗方案 治疗方案为治疗方案为V-DV-D 硼替佐米剂量硼替佐米剂量1.01.3mg/m1.01.3mg/m 2 2 d1 d1，4 4，8 8，11;11; 结结 果果 初治初治再治疗再治疗 CRCR 2 2 0 0 VGPRVGPR 2 2 PRPR 2 2 2 2 应用硼替佐米治疗应用硼替佐米治疗8 8例例MMMM疗效疗效 不良反应不良反应 不良反应不良反应首治首治再治疗再治疗 血小板减少血小板减少 2 2 3 3 粒细胞减少粒细胞减少 3 3 3 3 乏力乏力 1 1 2 2 带状疱疹带状疱疹 1 1 其它其它 1 1 3 3 应用硼替佐米再治疗应用硼替佐米再治疗8 8例例MMMM不良反应不良反应 常规化疗方案应用于初治患者的常规化疗方案应用于初治患者的 疗效疗效 MPMP缓解率为缓解率为6060，CR/nCRCR/nCR一般不超过一般不超过5%5% VADVAD的缓解率与的缓解率与MPMP相似，但缓解出现可能较快相似，但缓解出现可能较快 DVDDVD与与VADVAD疗效相近，安全性较好疗效相近，安全性较好 DexDex（地塞米松）的缓解率为（地塞米松）的缓解率为4141 1 1 沙利度胺沙利度胺/ Dex/ Dex的缓解率为的缓解率为6363，CR*CR*为为4% 4% 1 1 万珂多种联合方案（万珂多种联合方案（VD/PAD/VMPVD/PAD/VMP）的缓解率（）的缓解率（CR+PRCR+PR ）为）为80-95%80-95%， CR/nCRCR/nCR为为20-40%20-40% *CR: 免疫固定电泳阴性，且骨髓浆细胞65岁，或不适合自体干细胞移植者 血Cr176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到获得PR及以上疗效 血Cr176mmol者 MP、M2、MPV、MPT 直到获得PR及以上疗效 强化治疗强化治疗 化疗化疗 大剂量化疗大剂量化疗+自体移植自体移植 异基因移植异基因移植 自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进 行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使 用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效 的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移 植一般在第一次移植后6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效 的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进 行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 ASCTASCT与常规化疗的比较与常规化疗的比较 临床效果临床效果 IFMIFM随机对照研究随机对照研究: N=200, : N=200, 随访随访7 7年年 ASCT CTASCT CT CR 38 CR 38 14 14 EFS 16% 8%EFS 16% 8% OS 43 OS 43 2525 非随机对照：初治反应率非随机对照：初治反应率75759090， CR 20CR 206060 异基因干细胞移植异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者可以进行自体对多发性骨髓瘤患者可以进行自体- -降低预处降低预处 理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案 的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后 半年内进行。半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中 进行。进行。 维持治疗维持治疗 维持治疗时机维持治疗时机： 不进行干细胞移植的不进行干细胞移植的 患者在取得最佳疗效患者在取得最佳疗效 后再巩固后再巩固2 2疗程后进行疗程后进行 自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 后达到后达到VGPRVGPR及以上及以上疗疗 效后进行效后进行 维持治疗药物维持治疗药物： 反应停反应停50200mg/d50200mg/d， QNQN 强的松强的松50mg/d,QOD50mg/d,QOD 干扰素干扰素3MU, QOD3MU, QOD 治疗阶段维持的监测和管理治疗阶段维持的监测和管理 维持阶段如无维持阶段如无ROTIROTI的证据的证据 第一年每第一年每3 3个月复查以上指标；个月复查以上指标； 第二年以上每第二年以上每6 6个月复查以上指标个月复查以上指标。 原发耐药MM患者的治疗 换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效 者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验 MMMM复发的治疗复发的治疗 化疗后复发 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无 效者，换用以前未用过的新方案； 条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使 用的、含新药的方案； 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的 方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 复发和难治多发性骨髓瘤复发和难治多发性骨髓瘤 硼替佐米硼替佐米+ +小剂量马法兰小剂量马法兰（2121例）例） -ORR 47-ORR 47，CR/nCR 15CR/nCR 15 ；PFS 8 PFS 8 月月 -3/4-3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、 贫血和低钙血症。贫血和低钙血症。 当再加入沙利度胺和强的松后，当再加入沙利度胺和强的松后，ORRORR上升至上升至6767 ，但是，但是CR/nCRCR/nCR变化不大（变化不大（1717） 硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66-ORR 66 ，CR/nCR37%CR/nCR37%，PFS 9.6PFS 9.6月月 -3-3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞 减少、贫血和周围神经病变减少、贫血和周围神经病变 MMMM疗效标准疗效标准 严格意义的完全缓解（严格意义的完全缓解（ sCRsCR） 完全缓解完全缓解(CR)(CR) 接近完全缓解接近完全缓解(nCR)(nCR) 非常好的部分缓解非常好的部分缓解(VGPR)(VGPR) 部分缓解部分缓解(PR)(PR) 微小缓解微小缓解(MR)(MR) 无变化无变化(NC)(NC) 平台期平台期 疾病进展疾病进展(PD)(PD) 完全缓解后复发完全缓解后复发 完全缓解完全缓解（CRCR） 必须符合以下所有条件：必须符合以下所有条件： 血清和尿血清和尿M M蛋白免疫固定电泳均为阴性；蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失；软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加；溶骨病变在