糖尿病局部ras激活及arb治疗优势巡讲ppt课件

1 糖尿病肾病的局部RAS激活及 ARB的治疗优势 2 糖尿病肾病非ACE途径的局部RAS激活 3 内肽酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang (1-5) Ang-(1- 7) AT (1-7) 受体 目前认识的RAS系统 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖基质形成 醛固酮分泌 氧化应激 血管扩张 抗增殖 凋亡 AT2受体AT3受体AT4受体 Ang-(2- 10) 氨基肽酶 4 旁路Ang系统 Cathepsin D 1. ATG Ang Cathepsin G 、Chymase 2. AngI AngII Cathepsin G， Kalikrein，tonin 3. ATG Ang 5 高葡萄糖兴奋肾内RAS 血糖过高可使近端肾小管上血管紧 张素II表达过多 糖代谢异常产物（AGE） 可以肾 脏RAS各成分表达增加00 Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 4544 Diabetes 2007;376 64 IR-Rang 对照组的，100 D-葡萄糖,mM RAS AGE-RAS 相对表达 用RT-PCR检测肾内申诉血管紧张素的基因表达， 平均值SEM；P300mg/d) Ahmad et al Diabetes Care 20:1576, 1997 103安慰剂改善无额外的稳定作用ND Fogari et al. J Hum Hypertens 13:47, 1999 107CCB改善无额外的稳定作用ND Estacio et al. N Engl J Med 338:645, 1998 470CCB无改善无额外的稳定作用ND Ruggenenti et al. Am J Kidney Dis 35:1155, 2000 27常规治疗ND 无额外德稳定作用 （肾功能恶化） 无改善 HOPE Study Investigators, Lancet 355:253, 2000 3577安慰剂改善不能确定无改善 28 ESRD=终末期肾病；CCB=钙拮抗剂； ND=不确定 Burnier BM et al., Kidney Int Suppl. 2003;83:S77-85. 29 ARB的作用机制 Helmy Siragy. Am J Cardiol 1999;84:3S8S. 血管紧张素原 肾素组织中的肾素 血管紧张素 I 血管紧张素 II ACE 组织中的 ACE 糜蛋白酶 组织蛋白酶 G AT1AT2 组织蛋白酶 G 弹性蛋白酶 组织纤溶酶原激活剂ARBs 氯沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 缬沙坦 血管收缩 肾脏Na的重吸收 醛固酮分泌 交感神经活化 加压素分泌 细胞生长与增殖 血管舒张 抗增殖 细胞凋亡 30 ARB的肾脏肾脏 保护护作用 血流动力学作用 - 降低系统性血压 - 降低肾小球内压 控制高血压 减少蛋白尿 延缓肾脏病进展 非血流 动力学作用 31 高血压的 严重程度 慢性肾脏疾病（CKD）进展历程 150120906030150 GFR ml/min/1.73m2 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 高血压和蛋白尿 是慢性肾脏病进展的重要危险因素 第1阶段 高灌注 第2阶段 肾功能轻度 第5阶段 ESRD ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植 第3阶段 肾功能中度 第4阶段 肾功能重度 Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49 心血管和肾脏心血管和肾脏 危险危险 32 科素亚显著降低血压 一项多中心、随机、双盲试验，试验第一阶段纳入2996例高血压合并左室肥厚的患 者，随机分配至科素亚组(n=1508)和阿替洛尔组(n=1488)，旨在以死亡、心肌梗死、 卒中为主要终点比较两组疗效，随访至少4年以上7。 科素亚 50mg(n=1508)阿替洛尔 50mg(n=1488) P=0.015 P0.001 Devereux. Curr Med Res Opin; 2007 33 科素亚有效治疗各种严重程度高血压 一项日本全国范围、多中心、保护性、观察试验，共纳入31,048例高血压患者，按 临床需要接受25-100mg氯沙坦治疗，旨在评估氯沙坦的降压疗效及安全性，随访期为 5年8。 基线收缩压 （mmHg） 150 (n=2259) 150- (n=3653) 160- (n=4514) 170- (n=2866) 180- (n=1439) 190- (n=544) 200- (n=354) Hiroaki. Hypertens Res; 2008 34 科素亚强效降低伴糖尿病高血压患者血压 *治疗4周后血压130/85mmHg； #最初4周科素亚剂量为50mg/天， 治疗4周血压未达标，科素亚剂量增加至100mg/天； Pablos-Velasco. J Hypertens; 2002 一项多中心、随机、非盲试验，共纳入90例伴有2型糖尿病的高血压患者，按治疗反 应接受4-8周氯沙坦治疗，于第4、8周末评估氯沙坦的降压疗效10。 科素亚 50mg(n=87) 治疗4周时血压自基线下降均值(mmHg) 科素亚 50-100mg#(n=33) 治疗8周时血压自基线下降均值(mmHg) 针对所有患者针对未达标*患者 SBPDBP P0.001 P0.001 SBPDBP P0.001 P0.001 35 氯沙坦对高血压伴T2DM及微量白蛋白尿 患者的降压疗效 Lozano研究：氯沙坦为基础的方案治疗6月后血压较基线下降均值及达标情况 *基线血压： SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg *治疗6个月后血压：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg Lozan. Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89. SBP/DBP自基线下降均值(mmHg)患者SBP/DBP达标率(90mmHg，%) *P0.001 DBPSBP SBPSBPDBPDBP 氯沙坦50/100mg治疗 加用利尿剂治疗 36 平均动脉压(MAP)mmHg 推荐 降压剂量 可耐受的 最佳肾保护 剂量 120 110 100 90 80 Marin R, et al. Kidney Int 2005; 99Suppl, S52-56 剂量增加 降压 最佳剂量 推荐 肾保护剂量 氯沙坦 50mg 氯沙坦 100mg 氯沙坦 ?mg ARB降压和降蛋白剂量曲线不一致 37 RENAAL研究设计 科素亚 vs. 安慰剂 多中心（28个国家，250个中心）、双盲、随机 1513例2型糖尿病性肾病患者 平均随访34年 主要研究终点 出现复合终点(首次发生双倍血清肌酐、ESRD、或死 亡)的时间 次要研究终点 科素亚与安慰剂治疗期间尿白蛋白的改变情况 肾病定义为清晨首次排尿，(尿白蛋白：肌酐) 0.03g/g；或24小时尿蛋白0.5g及血清肌酐 1.5mg/dl（女性或体重小于60kg的男性1.3mg/dl） ESRD=终末期肾脏疾病；定义为需要接受长期透析或肾脏移植 38 不同种群间，基线尿白蛋白水平是ESRD最强 的独立预测因子 HR=危害比 种族基线线独立危险险子 HR(95% CI)X2P值值 亚亚洲人尿白蛋白1.33 (1.19, 1.48)27.00.000 血红红蛋白0.70 (0.60, 0.82)20.60.000 年龄龄0.60 (0.41, 0.87)7.10.008 黑人尿白蛋白1.81 (1.53, 2.14)48.40.000 血清肌酐酐8.03 (4.25, 15.17) 41.10.000 西班牙 人 尿白蛋白1.46 (1.35, 1.58)94.00.000 血清肌酐酐3.15 (2.06, 4.81)28.10.000 白人尿白蛋白1.62 (1.49, 1.75)134.00.000 血清肌酐酐5.02 (3.70, 6.82)106.80.000 男: 女0.52 (0.37, 0.73)14.10.000 39 安慰剂 科素亚可以显著降低不同种群患者的蛋白尿 科素亚显著降低不同种群患者的尿白蛋白水平 治疗仅3个月， 科素亚即显著降 低不同种群患者 的尿白蛋白水平 亚洲人 黑人 西班牙人 白人 尿白蛋白降低百分比 (%) 月 氯沙坦 40 科素亚可以显著降低不同种群患者的ESRD 科素亚降低不同种群间ESRD的发生率 在控制了基线危险因 子协变量后，科素亚 对于不同种群患者的 ESRD具有改善作用 1.02 0.81 危害比 亚洲人 黑人 西班牙人 白人 控制了的基线变量 专项分析 (的危害比) 联合 41 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 糖尿病肾病 微量蛋白尿 + 大量蛋白尿 + -* ESRD + 无 -* 科素亚具有充分的全程肾脏保护证据 *厄贝沙坦与对照组相比在降低蛋白尿和ESRD方面无显著差异 / 无：有/ 无随机、双盲研究的证据 Adapted from Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869 Galle J et al. Nephrol Dial Transplant.2008;1-11. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et.NEJM 2001;345(12):851-60 氯沙坦对糖尿病肾病患者的其它益处 对尿酸的影响 对抗素的影响 激活PPAR- 改善胰岛素敏感性 42 尿酸对肾脏疾病进展的影响 血尿酸每升高1mg/dl，肾脏病风险增加71%，肾 功能恶化风险增加14% 43 调整后GFR 2.5 氯氯沙坦治疗疗前氯氯沙坦治疗疗后氯氯沙坦治疗疗前氯氯沙坦治疗疗后 HOMA-R 1.42 0.61 1.37 0.63 3.36 0.78 3.20 0.83* 收缩压缩压 (mmHg) 155 13 143 12* 156 12 143 11* 舒张压张压 (mmHg) 94 4 86 3* 95 4 88 3* TNF- (ng/l) 2.6 0.6 2.6 0.4 3.1 0.7 2.9 0.5* EC-SOD (ng/ml) 76.5 7.4 76.6 5.1 7