糖尿病脂质代谢紊乱及防治课件

糖尿病脂质代谢紊乱及防治 山东大学齐鲁医院内分泌科 任建民 * Diabetes Mellitus Diabetes Mellipidtus CHD Risk Equivalents (ATP III) 对糖尿病的认识逐步深入 Date Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 2/3的糖尿病患者死于心血管疾病 l包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因. 67% 冠心病、中风、周围血 管疾病 其它 糖尿病患者的死亡原因 Date 动脉粥样硬化 在新诊断的糖尿病患者中十分常见 l心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因 l50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象 l动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠状动脉粥样硬化 25% 死于脑血管和周围血管疾病 l75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院 Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543. Date 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 Over diabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT Date 2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史) Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234 无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗 (n=890) 无糖尿病, 有心梗 (n=69) 2型糖尿病, 有心梗 (n=169) 年 存活率 (%) Date 脂蛋白的结构 胆固醇 磷 脂 载脂蛋白 胆固醇酯 甘油三酯 E C B-100 VLDL Date 血浆脂蛋白分类（超速离心法）血浆脂蛋白分类（超速离心法） 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 204060801000 密度 (g/ml) 直径 (nm) VLDL 510 VLDL残粒 IDL VLDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL Lp(a) sLDL Date 富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL) CHYLOMICRONVLDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 9095%5065% 24%814% 26%1216% 1%47% 12%610% 801000nm 3080nm 乳 糜极低密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 游离胆固醇 蛋白质 Date 富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL) LDLHDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 56% 2226% 3545% 615% 2225% 7% 1020% 25 % 5% 45% 2025nm813nm 低密度脂蛋白高密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇脂 磷酯 游离胆固醇 蛋白质 Date 小而密 LDL更易致动脉粥样硬化 l难被 LDL 受体识别 经正常途径清除不充分 l易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性 l优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞 动脉粥样硬化斑块 Date 乳糜微粒的代谢乳糜微粒的代谢 甘油三酯 Apo A, B-48 胆固醇酯 游离脂肪酸 HDL 脂蛋白脂酶 毛细管 游离胆固醇 肝 ApoE 受体 溶解 乳糜微粒 乳糜残粒 Date LiverLiver FCFC CECE CECE VLDLVLDL CECE CECE CECE 周围组织细胞周围组织细胞 CECE LDLLDL HDLHDL TGTG TGTG游离脂肪酸游离脂肪酸 LDL LDL 受体受体 LCATLCAT LPLLPL FCFC TGTG 脂肪组织脂肪组织 其他组织其他组织 TGTG LiverLiver LDL LDL 受体受体 新合成新合成 游离脂肪酸游离脂肪酸 脂肪组织脂肪组织 内源性脂蛋白通路 Date 病因与发病机制 Date 影响糖尿病血脂代谢的因素 l糖尿病类型 l血糖控制程度 l胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖 l糖尿病肾病 l遗传因素（apoE，LPL基因突变等） l性别 l吸烟 l其他 Date l胰岛素作用不足 胰岛素抑制FFA释放的作用减弱， 增加了FFA到达肝脏的量，可能增加 VLDL和ApoB100的合成 LPL活性降低，TG不能从VLDL中 分 离，血TG增加 脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高 Date l胰岛素抵抗 胰岛素受体水平较正常低 高胰岛素血症可通过刺激交感神 经兴奋，使LPL下调，TG分解减少 HTGL活性与胰岛素浓度成正相关 高胰岛素血症患者血清和淋巴液 ApoAI浓度显著降低，从而影响 HDL的浓度及功能 Date CM VLDL 脂肪组织 残粒 肝脏摄取 HDL FC CE TG 胰岛素抑制 肝脏 小肠 脂肪组织 毛细血管 内皮 LPL 胰岛素促进 FFA TG 正常情况下餐后脂质代谢 Date CM VLDL 脂肪组织 残粒 肝脏摄取 HDL FC CE TG 肝脏 小肠 脂肪组织 毛细血管 内皮 LPL 胰岛素激活障碍 FFA TG 胰岛素抵抗时餐后脂质代谢 加速 加速 Date 血脂异常 胰岛素抵抗 sLDL 富含TG颗粒 HL LPL TG清除 HDLC 内脏脂肪,FFA 流出和TG， ApoB分泌 Date 高胰岛素血症 葡萄糖耐量下降 葡萄糖利用 VLDL分泌 HTG FFA 葡萄糖产生 FFA 胰岛素 抵抗 脂解 HDL-C sLDL 胰岛素抵抗对代谢的影响 Date l肥胖 可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋 白，继而使LDL和VLDL的生成增 加 肥胖可使全身的胆固醇合成增 加，引起肝内胆固醇池扩大，因 而抑制LDL受体的合成 肥胖症患者血浆FFA明显增加 Date l糖尿病肾病 是影响糖尿病患者血浆脂质水 平的一个重要因素。有微量白蛋白 尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL 水平均较高，而HDL水平较低。血 脂异常情况随糖尿病肾病的发展及 肾衰的加重而恶化。 Date l吸烟 吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推 测可能与血中CO浓度有关 吸烟与血HDL-C的浓度成负相关 吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中 含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神 经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪 组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促 进脂质从脂肪组织中的释放 LDL易被氧化 Date l其 他 年龄 性别 活动 微量元素 药物 Date 糖尿病脂质代谢紊乱的特征 Date 2型糖尿病血脂异常的特点 TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高 LDL或，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成 一组相关的危险因素。 Date 糖尿病常见的血脂异常 l脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） l脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） l胆固醇逆转运障碍 l载脂蛋白糖化 l脂蛋白氧化 lLp(a) 升高和修饰。 Date 1型糖尿病血脂异常 Date 2 型糖尿病血脂水平与血糖的关系 Date 糖尿病脂质代谢紊乱的危害 Date l2型糖尿病大血管病变 基础病变为动脉粥样硬化 是死亡的最主要原因 冠心病的危险性增加24倍 脑卒中的危险性增加410倍 外周血管疾病（特别是糖尿病足 ）的危险性增加710倍 Date UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 主要冠心病危险因素的影响 Date UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 冠心病危险性降低的优先顺序 1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828 Date 冠心病风险比估算 lLDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79) lHDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22) lSBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23) lHbA1C 1% :1.11（1.02-1.20) Date 2型糖尿病TG水平与血管并发症的关系(n=44) Date 2型糖尿病脂代谢紊乱防治对策 Date 通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病患 者中的心脑血管发病及死亡率 行为改变 (戒烟, 饮食, 运动) 代谢方面的控制 (血糖, HbA1c) 血压控制 血脂控制 临床研究巳证实： Date 糖尿病血脂异常的治疗 l控制好血糖 l饮食治疗 l运动治疗 l必要时减轻体重 l控制冠心病的其他危险因素 l上述措施后血脂仍高，服用降脂药物 。 Date 控制血糖对血脂的影响 l所有的降糖药物均可降低TG； l降糖药对HDL-C无作用或仅有轻 微的作用；但可改善HDL的结构； l良好地控制血糖可使LDL-C降低10 15%, 同时改善LDL的结构。 Date l非药物治疗 饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正 l药物治疗 Date 非药物治疗 Date 饮 食 调 节 l是治疗高脂血症的基础 l可使血清胆固醇降低510% l可使血脂调节剂更好的发挥作用 l可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重 Date l具体措施 限制总热量 降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入 适当增加蛋白质和碳水化合物的比 例 戒酒 Date 运 动 疗 法 l使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中 的LPL被激活，从而使VLDL与HDL相互平衡 转移有关； lTG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG 合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有 关； l运动中TC分解增加 Date l具体措施 运动强度：运动应达到个体最大心 率的7985%； 运动持续时间：达以上心率可维持 2030分钟； 运动中注意监测心率和脉率，保持 心率在最大心率以下； 患冠心病或其他并发症者应遵医嘱 决定运动情况。 Date 其 它 l戒烟 l行为矫正 A型行为的特征：强烈的竞争 性、持续的时间紧迫感，表现为急躁 、恐惧、抑郁、易激动、愤怒等 Date 药 物 治 疗 Date 血脂异常的药物治疗 应考虑的问题： l治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样硬化的血管并发症 l药物作用机制 l药物的其他作用 l联合治疗 Date 调脂药物的作用 VLDL LDL TG TCHDLLP(a) 他汀类 - 贝特类 - 烟酸及其酯类 胆酸螯合剂 - - 丙丁酚 - - - Date 糖尿病患者血脂异常药物治疗： 一线用药 l他汀类： 适用于治疗 LDL-C升高 能降低TG 和升高 HDL-C 糖尿病肾病患者适用 l贝特类： 适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎 适用于 TG升高伴HDL-C降低的患者 糖尿病肾病患者需减量 (必须严密监测血糖控制) Date HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀 类) l降低LDL-C 18-55%, TG 7-30% l升高HDL-C 5-15% l主要副作用 肌病 肝脏转氨酶升高 l禁忌症 绝对：肝脏疾病 相对：与某些药物合用 Date HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀 类) 明确的治疗益处 l减少主要冠脉事件 l减少冠心病死亡率 l减少冠脉手术(PTCA/CABG) l减少中风 l减少总死亡率 Date 胆酸螯合物 l主要作用 降低LDL-C 15-30% 升高HDL-C 3-5% 可能增加 TG l副作用 胃肠不适/便秘 减少其他药物的吸收 l禁忌症 脂蛋白血症异常 高TG (尤其 400mg/dL) Date 胆酸螯合物 药物剂量范围 考来烯胺4-16g 考来替泊5-20g Colesevelam2.6-3.8g Date 胆酸螯合物 明确的治疗益处 l减少主要冠脉事件 l减少冠心病死亡率 Date 烟酸 l主要作用 降低LDL-C 5-25% 降低TG 20-50% 升高HDL-C 15-35% l副作用：潮红、高血糖、高尿酸血症、 上胃肠道不适、肝脏毒性 l禁忌症：肝脏疾病、严重痛风、消化道 溃疡 Date 烟酸 药物剂量范 围 快效1.53 g (结晶型) 长效12 g 缓释12 g Date 烟酸 明确的治疗益处 l减少主要冠脉事件 l可能减少总死亡率 Date 1 Prevention AFCAPS/TexCAPS洛 伐 他 汀 155 -37% -43% (NS) 2 Prevention CARE普 伐 他 汀 586-23% -25% (P = 0.05) 4S辛 伐 他 汀 202-32% -55% (P = 0.002) LIPID普 伐 他 汀 782 -25% -19% (NS) 4S reanalysis辛 伐 他 汀 483 -32% -42% (P = 0.001) CHD Risk CHD Risk Study Drug n(total )(DM) Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al. Diabetes Care. 1997;20:614620; Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667. 在糖尿病患者中进行他汀类治疗 预防冠心病的临床研究 亚 组 分 析 Date ATP III 的新内容 突出多种危险因素 l糖尿病：与冠心病危险性等同 lFramingham 10年冠心病危险性预测 对多种危险因素的患者采取更强化的治 疗 l多重代谢性危险因素(代谢综合征) 给予积极的治疗性生活方式改变 Date 危险性评估 计算主要危险因素 l对有多重(2+)危险因素的患者 预测10年的危险性 l对于0-1个危险因素的患者 不要求进行10年的危险性预测 大部分患者的10年危险性100 mg/dL) Date 冠心病患者和等同冠心病患者的 降LDL治疗 基线LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l) l强化生活方式治疗 l最大程度地控制所有其他危险因素 l在生活方式改变的同时考虑开始降 LDL药物治疗 Date 冠心病患者和等同冠心病患者 的降LDL治疗 基线LDL-C (或治疗中)：100-129 mg/dL 治疗选择： l降LDL治疗 开始或强化生活方式治疗 开始或强化降LDL药物治疗 l代谢综合征的治疗 强调减轻体重和增加运动 l其它脂质危险因素的药物治疗 高TG/低HDL 贝特类或烟酸类 Date 冠心病患者和等同冠心病患者 的降LDL治疗 基线LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l) l不要求进一步降低LDL l建议治疗性生活方式改变 l考虑其他脂质危险因素的治疗 高TG 低HDL l目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低 LDL的益处 Date 特定的血脂异常: 升高的甘油三酯 l对于甘油三酯