药物性肝病发病机理和治疗课件

药物性肝损 发病机理和治疗 药物性肝损药物性肝损(drug induced liver injury, DILI) 医源性疾病的最主要类型 指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损包括药物直接或间接所致。 临床上分为急性肝损和慢性肝损 急性肝损: 血清ALT2 倍ULN(正常值上限)； 慢性肝损: 仅ALT 轻度升高,患者一般无明显症状 流行病学流行病学 国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损 一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性感损害 其它肝炎 90 药物性肝损害 10 药物性肝损害所占比例（一般人群） 其它肝炎 60 药物性肝损害 40 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群 ） 流行病学流行病学 美国15-25的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起， 病死率高达50 50% 死亡 药物性 25 药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 流行病学流行病学 病因及发病机理病因及发病机理 900种以上的药物明确可以导 致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药 物性肝病 病因及发病机理病因及发病机理 肝损害构成比（%） 西药55 中草药45 203例药物性肝损害的相关药物 肝损害构成比 (%) 抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124( 7.35%) 化疗药 122( 7.23%) 心血管用药 109( 6.46%) 精神科用药 101( 5.99%) 一般市售药 97( 5.75%) 中药 80( 4.74%) 激素制剂 78( 4.62%) 其它 68( 4.03%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 引起肝损的药物分类 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化 ） 第二相反应（结合 ） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 病因及发病机理病因及发病机理 肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的 代谢作用分为： 第I相反应 第II相反应 第III相反应 第I相反应 也称为药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相 关，包括氧化、还原和水解反应，这些反应主要在滑面内 质网中进行。又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统 (cytochrome P450- dependent monooxygenases system), 是 一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系， 第II相反应 又称结合反应。由于第I相反应生成的某些产物水溶性差 ，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些 氨基酸等小分子极性物质结合，被结合分子因其分子中增加 了某些极性集团，因而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改 变了反应性，最终被排出体外。 第III相反应 转运分泌，由胆汁排泄。 主要有害活性物质致病机制主要有害活性物质致病机制 亲电子基亲电子基 自由基自由基 氧自由基氧自由基 半抗原学说半抗原学说 遗传机制遗传机制 病因及发病机理病因及发病机理 亲亲电子基电子基 药物被细胞色素P450氧化产生的亲电子基 与肝细胞的大分子蛋白质巯基部位共价结合 导致肝损伤，甚至激活癌基因，可导致细胞的癌变 他莫昔芬及黄霉素致癌的原因 自由基自由基 药物经P450氧化还原所形成的不成对电子代谢物 主要影响肝细胞内的膜系统 -过氧化肝细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸 -改变膜的流动性与通透性, 使肝细胞损失甚至死亡 氧自由基氧自由基 药物在氧化还原循环中形成具有肝毒性氧自由基 毒性代谢产物损伤线粒体蛋白 抑制脂肪酸氧化和合成,引起肝细胞脂肪变性。 -呋喃坦啶和阿霉素的代谢物作用后产生超氧离子 半抗原学说半抗原学说 是当前最盛行的,其内容是药物或者更多的时候是药 物的活性代谢产物, 结合内源性蛋白质形成免疫结合物 从而引起细胞或抗体介导的病理反应。 另外，结合这一学说, 大部分人能耐受免疫介导的 药物性肝病。当机体的耐受机制被破坏时, 这些反应就 发生。 药物引起的自身抗体 靶抗原药物抗体 CYP2C9 CYP1A2 CYP3A CYP2E1 mEH 替尼酸 双肼屈嗪 抗癫痫药 氟烷 石蚕属植物（如立浪草） LKM-2 LM LM LM LM mEH: 微粒体环氧化物水解酶 自身抗体的检出与机体对某些药物高敏相关自身抗体的检出与机体对某些药物高敏相关 自身免疫性肝炎(AIH)分型及检出抗体 分型 自身抗体 ANA/ASMALKMSLA/LP (60%)+(70%) +(100%) (100%)+ SLA:肝可溶性抗原；LP：肝胰抗原。 (1) 免疫特异质 树突状细胞介导： MHC TCL 细胞损伤 MHC BL 抗复合物抗体 抗体/补体依赖性细胞毒 细胞损伤 (2) 代谢特异质 药酶遗传多态性造成代谢能力低下,中间代谢产物蓄积。 特征为： 多数给药时间较长出现, 不伴过敏症状, 多与药物代谢酶遗传多态性相关。 遗传机制遗传机制 CYP表示法及遗传多态性 CYP在微粒体和线粒体,其酶还原后吸收峰为450nm， 故命名为CYP 450。 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%归于一个家族 如CYP1 55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种 其它酶的遗传多态性 UGTUGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖 醛酸结合的催化酶醛酸结合的催化酶. . Gilbert Gilbert和和 Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征，均是综合征，均是UGTIAIUGTIAI基基 因异常结合障碍形成黄疸。因异常结合障碍形成黄疸。 NATNAT（N-N-乙酰基转移酶）乙酰基转移酶）NAT2NAT2活性低下，异烟异活性低下，异烟异 肝损发生率非常高，且有重症化倾向肝损发生率非常高，且有重症化倾向 药物性肝病的危险因子药物性肝病的危险因子 遗传因素：药酶遗传多态性 剂量和持续时间以及既往药物不良反应史 年龄：老年 幼儿 女性(尤易引发急性肝衰) 合并用药（如异烟肼加利福平） 妊娠 嗜酒 已有肝病和营养不良 炎症应激 免疫功能紊乱 (AIDS, SLE) 药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 肝 病因及发病机理病因及发病机理 药物直接肝毒性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 病因及发病机理病因及发病机理 药物直接肝毒性 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛） 释出 酶类 药物 大分子蛋白共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2 ） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 病因及发病机理病因及发病机理 病因及发病机理病因及发病机理 特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害 病因及发病机理病因及发病机理 特异体质性肝毒素 氯烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞（过敏抗制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原损伤肝细胞 病毒、药物、污染、酒 精、不健康食物、脂肪 等损伤因子是目前引起 肝脏损害（脂肪肝和肝 炎）的主要原因 肝损伤包括肝细胞损伤 肝细胞损伤机制及防治药物研究进展。实用药物与临床，2005；8（6):44-46 各种损伤因子侵袭 肝细胞 胞膜空泡形成 脂滴逐渐增 大、聚集， 引起肝细胞 脂肪变 肝细胞损伤一定引起肝细胞膜损伤 Gores GJ, et al. Hepatology 1990;11(4):690-8 损伤引起胞膜空泡融合，胞膜破裂 脂质堆积，脂肪变，胞膜破裂 Gores GJ, et al. Hepatology 1990;11(4):690-8 药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击 痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药 可引起紫斑病或肝良/恶性肿瘤 急性药物性肝损伤的临床表现急性药物性肝损伤的临床表现 约约90% 490% 4周内发病，重型周内发病，重型4 4周后多，平均潜伏期周后多，平均潜伏期8181天。瘦身和保健天。瘦身和保健 药平均为药平均为8383天。药肝潜伏期最长可天。药肝潜伏期最长可350350天。天。 全身表现 有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素 急性肝损急性肝损 肝细胞性 肝内瘀胆型 肝细胞型：又分为肝炎型和脂肪肝型： 肝炎型：肝实质细胞损害，呈点灶性到广泛块状程度不等的坏 死。临床表现与急性病毒性肝炎相似，黄疸出现前1-2日可有乏力、 纳差、恶心呕吐、上腹胀痛不适、尿色变深，但多数无发热。轻者症 状轻微而无黄疸，重者可致肝萎缩、肝功能衰竭而死亡。 脂肪肝型：由于药物影响肝细胞脂蛋白的合成和输出，而使肝 细胞内大量脂肪沉积，同时可伴有肝细胞坏死、炎症。临床表现：患 者用药34日后出现恶心、厌食、呕吐、肝大等脂肪肝表现。转氨酶 多数轻中度升高。血胆红素多数正常，极少数升高（但胆红素多低于 10毫克%）。诱发药物有四环素类、门冬酰胺酶、丙戊酸、妊娠期性 激素状态异常等。 肝内淤胆型：又分为单纯淤胆型、淤胆伴炎症型及混合型。 单纯淤胆型：病理表现为肝内胆汁淤积但无炎症变化。临床表现 ：起病多隐袭，常无前驱症状，临床表现为肝内阻塞性黄疸。诱发药 物：皮质类固醇激素和性激素等。 淤胆伴炎症型：病理特点为肝内胆汁淤积同时伴有轻度炎症变化 。临床上以肝内淤胆的表现为主，同时有轻度的肝实质细胞损害的表 现，可伴有肝外过敏反应症状。多数停药14周黄疸可消退。少数可 持续数月或12年。 混合型：既有肝内淤胆的表现，也有肝实质细胞损害的表现，两 者的症状都较重，并可伴有其它器官过敏损害，此型与肝内淤胆型中 的淤胆伴炎症型的区别在于肝内胆汁淤滞和肝实质损害都较重。 慢性药物性肝炎慢性药物性肝炎 病程超过病程超过6 6个月个月 分为： 慢性肝炎型 慢性肝内淤胆型 肿瘤型：雄性激素、灰黄霉素可诱发肝细胞癌。避孕药可引起良性肝 腺瘤，这个通常发生在用药三年以上的患者中。 无症状的肝大：如常使用苯巴比妥、苯妥英钠、甲磺丁脲等有药酶诱 导作用的药物 。 肝静脉血栓形成和肝静脉闭塞性疾病（hepatic veno-occlusive disease,VOD)：避孕药、乌拉坦、硫唑嘌呤、抗肿瘤药、含吡咯烷生 物碱的植物等可损伤血管内皮细胞 慢性药物性肝炎慢性药物性肝炎 其它类型： 紫癜性肝炎(Peliosis hepatitis)：系原因不明的肝实质内出血， 在肝内形成单个或多个大小不等的血腔。服用各种促进蛋白合成 的类固醇如甲基睾丸素、羟甲雄酮等可致紫癜性肝炎。 卟啉病：避孕药、巴比妥类和灰黄霉素可引起肝型卟啉病或诱 发卟啉病发作。 肉芽肿性肝病：保太松、苯妥英钠和细胞色素C等可以引起肉 芽肿性肝病。 慢性药物性肝炎慢性药物性肝炎 u上世纪70认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（ AIH）相彷的肝损伤 u现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关 u不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH u所服用的任何药物都应怀疑 u药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病 药物性肝病药物性肝病 临床分类临床分类 急性、亚急性慢性其它 肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤 亚临床性肝损伤 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型 型 型 型 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积 胆管硬化 血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压 肿瘤 日本“肝和药物”研究会诊断标准1978 1、 用药后14周*1发生肝功损害。 2、 初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（2项） 3、 外周血嗜酸性细胞增加（6%）或白细胞增加*2 4、 药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性 5、 偶然再用药再次发生肝损。 * 1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;确诊1+4或1+5,拟诊1+2或1+3 1988年，Danan方案（欧洲） 1993年，国际共识会（ICM）通过改良Danan方案 1997年，Maria方案 2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案， (在1993年方案增加DLST) (三) 诊断沿革 药物性肝炎诊断标准（2004 DDW Japan 改良） 肝细胞型胆汁淤积或混合型评价 1、服药至发病时间 首次治疗再次用 药治疗 初次治疗再次用 药治疗 计分 用药中发病 停药后发病 590天 90天 15天 15天 115天 15天 15天 15天 590天 90天 30天 15天 190天 90天 30天 15天 +2 +1 +1 0 2、病程 ALT峰值与 ALT 正常上限之 间差值 ALP峰值 与正常上限的 差值 评 分 停药后 继续用药 8天内降低50% 30天内降低50% 在30天后不适用 没有相关资料或在30 天后下降 50% 30天后下降2) ，近期有急性循环衰竭。 （2）近期有提示巨细胞病毒、 EB病毒感染 所有原因，包括(1)和 (2)完全排除 (1)中所有原因排除 (1)中45个原因排除 (1)中少于3个原因被排除 非药物原因高度可能性 +2 +1 0 -2 -3 注：* 有时4月后出现抗HCV 5、药物既往肝损的报告评分 曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明 未报道过有反应 +1 0 6、嗜酸性细胞 嗜酸性细胞6% 嗜酸性细胞5: 可能性大；3-4：有可能； 2，可能性小。 8、偶然再用药反应评分 单用该药 与首次损伤时合并用 药一起给药 与首次损伤时合并用药 一起给药 未做或不可判断 ALT升高2倍 ALT升高2倍 ALT升高仍在正常 范围 ALP (或TB)升高2 倍 ALP (或TB)升高2 倍 ALP(或TB)仍在正常 范围 +3 +1 -2 0 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （一）（一） 病因学常用的诊断试验 酒精ALT 300 U/L, 伴AST/ALT2 自身免疫性疾病 自身免疫性肝炎1型： ASMA、ANA 2型：抗-LKM PBC抗线粒体抗体(AMA)阳性，M2阳性 胆流性疾病超声、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造影 (MRCP) 血流动力学紊乱 Budd-Chiari综合征多普勒超声 心功能衰竭心电图检查 缺血缺氧ALT1 000 U/L, LDH 升高 门静脉栓塞多普勒超声 静脉闭塞性病肝活检 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （二）（二） 病因学常用的诊断试验 代谢性/遗传性疾病 1抗胰蛋白酶缺乏症 血清蛋白电泳缺乏1球蛋白条带, 血清1抗胰蛋白酶下降 血色病铁饱和度升高, 铁蛋白升高 肝豆状核病血清铜及尿铜升高, 血浆铜蓝蛋白下降 脓毒症引起的胆汁淤积血培养 病毒性肝炎 戊型肝炎抗-HEV IgM 甲型肝炎抗-HAV IgM 乙型肝炎HBsAg, 抗-HBc IgM 丙型肝炎抗-HCV, HCV RNA定量 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （三）（三） 肝功能试验变化趋势非肝性因素 白蛋白下降充血性心衰、炎症、营养不良、 肾病综合征、蛋白丢失性肠病 ALP升高恶性肿瘤、骨病、妊娠 AST升高心肌梗塞、肌病(也可引起ALT升高, 但常 AST/ALT3） 胆红素升高 直接胆红素升高Dubin-Johnson综合征 先天性非溶血性黄疸(Rotor综合征) 间接胆红素升高Crigler-Najjar综合征 Gilbert综合征 溶血、无效红细胞生成 PT延长因子缺乏症、维生素K缺乏症、使用华法林 乙酰半胱氨酸 (大剂量静脉应用时) 一般病理特征： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显； 3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变) 4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 5、类上皮肉芽肿形成； 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎； 肝脏组织病理学肝脏组织病理学 - - 活检活检 药物性肝病的诊断药物性肝病的诊断 问题 发病时间差异大 临床表现与用药关系隐蔽 病因未定肝炎，非甲戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝损伤的诊断与预防药物性肝损伤的诊断与预防 诊断诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作 出综合判断 防治防治 重视预防：严密监视各种毒副反应，定期检测血象、肝 功能；对过敏体质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更 慎重 药物性肝损伤治疗药物性肝损伤治疗 立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭 者按肝功衰竭处理 促进药物清除、血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换 解毒剂 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、 喷替酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝 细胞移植、肝移植和活体部分肝移植 药物性肝损治疗药物药物性肝损治疗药物 1.阿拓莫兰：属还原型谷胱甘肽类,600mg/支,1200mg/日 2.易善复：多烯磷脂酰胆碱，5ml/支，2-4支/日 3.凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进重金属从胆汁、尿和粪便中排 出。有片剂(100mg,tid)和针剂(100-200mg,qd) 4.利加隆：水飞蓟素类。140mg,tid 5.肝