恶性黑色素瘤生物治疗进展_（1）课件

恶性黑色素瘤生物治疗 杨娟 恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤。 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 在中国，每年新诊断患者约20,000例。 近年来，发病率迅速增长。 具有高死亡风险的皮肤癌，总体5年生存 率低于10%，晚期恶性黑色素瘤5年生存 率仅为5%左右。 目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用： 外科手术 化学治疗 放射治疗 免疫治疗 免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天 然免疫力。 免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。 在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应 用。 对于大多数IV 期患者来说，免疫治疗是主要的治疗方式。 目前应用的免疫治疗方法 细胞因子: IL-2 和 IFN -2b 最常用 分子靶向治疗 发展迅速 免疫检查点抑制剂 溶瘤病毒：T-VEC 过继性细胞免疫治疗和疫苗 正在研究中 IL-2 大剂量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批准应用于 恶性黑色素瘤。 IL-2是辅助型T淋巴细胞活化产生的细胞因子，其 作用主要表现在刺激自然杀伤细胞和T细胞的增值 和活化，并增强其抗肿瘤活性。 总有效率 12-21%，完全缓解率6%。 毒副作用大 ：严重低血压、肺水肿、肾功能不全 等。 IFN -2b 已被 FDA批准。 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。 IFN -2b主要通过抗增值、诱导分化，修饰肿瘤 细胞抗原、促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细 胞，以及抗血管生成等作用达到治疗效果。 大剂量IFN -2b (HDI)治疗可延长黑色素瘤切除 术后高危患者的无复发生存时间，提高总生存率 。 生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。 免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高 抗肿瘤免疫反应的治疗方法。 免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，它们本来 的作用是为了避免自身过度免疫，但在肿瘤患者中 却与肿瘤的免疫逃逸息息相关 免疫检查点抑制剂 免疫检查点 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) 程序性死亡受体1（PD-1）与其配体 PD-L1 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4） . CTLA-4是第一个应用于临床的T细胞免 疫检查点，主要表达于T细胞表面，是 其活性的负性调节蛋白。 CTLA-4单抗的作用机制：特异性地结 合CTLA-4，阻断其与B7的相互作用，恢 复CD28/B7共刺激信号，从而恢复T细胞 的免疫活性。 常见的CTLA-4单抗主要有易普利单抗（ Ipilimumab）和曲美目单抗（ Tremelimumab） 。 索拉非尼索拉非尼+ +达达卡巴卡巴嗪嗪嗪嗪安慰安慰剂剂剂剂+ +达达卡巴卡巴嗪嗪嗪嗪 中位中位 PFSPFS21.1w21.1w11.7w11.7w HR,0.665HR,0.665 P P =0.068=0.068 中位中位 TTPTTP21.1w21.1w11.7w11.7w HR,0.619HR,0.619 P P =0.039=0.039 OSOS45.645.651.351.3 HR,1.002HR,1.002 P P =0.927=0.927 期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延 长OS无优势。 J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30 期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗 期一线治疗(E2603) A组组 卡铂铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks10cycles B组组 卡铂铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks10cycles 紫杉醇紫杉醇+ +卡铂卡铂 索拉非尼索拉非尼 N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P0.05 for all comparisons J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511). PLX4032 PLX4032 期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。 uPLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活 性。 9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 许多患者症状缓解 u表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。 ASCO, 2009, abstract # 9000 甲磺酸伊马替尼的期试验 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。 ASCO, 2009, abstract # 9001 期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗 中位随访时间: 14.1个月。 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反应时间: 5个月。 PFS: 4.2个月。 OS: 9.3个月。 BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 毒副作用较小。 ASCO, 2010, abstract # 8521 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和 IV期无法切除的患者 ASCO, 2009, abstract # 9061 l 初步的结果表明: 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延 长PFS和OS具有优势。 安全性好。 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一 步的评价。 期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合 PR: 61例治疗212周 SD: 5 例 (24周) (30122 周) PD: 14例(1220 周) 中位PFS: 4.9 个月 OS: 18.4个月 ASCO, 2010, abstract # 8520 临床反应率: 24%。 疾病长期稳定的达到 20%。 抗CTLA-4抗体 Ipilimumab Tremelimumab Ipilimumab 剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。 CR+PR(%) P=0.0015 J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025 Ipilimumab ASCO, 2009, abstract 9038 Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布 。 期: ipilimumab, gp100肽疫苗 (MDX010-20) Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab 结果: 与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。 N Engl J Med, July 29, 2010 Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。 期: Tremelimumab + HD IFN N = 36 (IV期, 2 例有中枢神经系统转移病史, 大多数患者曾接受过其 他治疗)。 SD: 12例(36%) PFS (6 个月): 53% 中位PFS: 6.4个月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 个月 ASCO, 2010, abstract # 8524 与治疗效果相关的预后指标： 基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症 过继性细胞吗免疫治疗 Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008 T细胞治疗 1988200220062008 使用自体TIL 治疗转 移性恶黑 采用淋巴细胞清 除性预处理提高 TIL在转移性恶黑 中的治疗效果 使用MART-1特异性识别 TCR基因修饰的正常自体 淋巴细胞治疗 分选、扩增特异性针 对NY-ESO-1的自体 CD4+ T细胞克隆用于 恶黑治疗 Hunder NN, N Engl J Med Rosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126 Science, 2002:298 Curr Opin Immunol. 2009:233 疫苗设计 全细胞 蛋白/肽 DNA 传统佐剂 细胞因子 DC 负性调控分子的阻断 抗原 + 佐剂 = 疫苗 MART-1 gp100 tyrosinase-related pr