癌细胞突破基底膜前课件

中西医结结合肿肿瘤病学 湖南中医药药大学 黄立中教授 第一节 肿瘤概念 第二节 发病概况与特点 第三节 诊疗现状及存在的问题 第四节 防治展望 第五节 中西医结合肿瘤病学学习方法与要求 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 一、肿瘤的定义与分类 （1）肿瘤的定义 肿瘤是机体中正常细胞在不同的始动与 促进因子长期作用下所产生的增生与异常分 化所形成的新生物。肿瘤细胞失去正常调节 功能，具有自主或相对自主生长能力，当致 病因子消失后仍能继续生长。 肿瘤之所以成为恶性其关键的生物学特 征是增殖与分化调控的失调，细胞无休止和 无序的分裂并具有浸润性和转移性。 第一节节 肿肿瘤概念 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 （2）肿瘤的分类 良性和恶性肿瘤 恶性肿瘤：细胞在组织学分化程度与起源组 织有明显的差异，成浸润性生长，已出现远处 转移和播散的肿瘤。特点：生长迅速，多伴有 全身症状，与周围组织分界不清，无包膜。 第一章 绪绪 论论 （2）肿瘤的分类 良性肿瘤：细胞在组织学分化程度与起源组 织相似，呈局限性生长，而不是远处转移和播 散的肿瘤。特点：生长缓慢，临床症状以局部 表现为主，肿瘤织多有包膜将其与周围组织分 开。在各种因素作用下，可以演变为恶性。 第一章 绪绪 论论 交界性肿瘤 介于良性和恶性之间，良性向恶性演变也 呈渐进性。另外，主观上难以区别良恶性的 肿瘤也称为交界性肿瘤。 癌前期病变 指有可能转变为癌，但不一定转变为癌的 若干疾病。常见的癌前期病变有：家族性大 肠息肉病、慢性萎缩性胃炎伴肠化生、巨大 的慢性胃溃疡等。 第一章 绪绪 论论 （3）肿瘤的命名 癌：起源于上皮组织。多发生于老年人， 以淋巴转移为主，晚期才出现血道转移； 肉瘤：起源于间叶组织。生长速度快，多发 生于青少年且早期即有血道转移。 部分肿瘤起源复杂，医学上常用人名或习惯 性命名表示。如：神经母细胞瘤、白血病。 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 三、西医对肿瘤的认识 2500古希腊的Hippocrates开始描述发生于胃和子 宫的恶性肿瘤，称“cancer”。 （1）起源方式 二次突变学说：第一次关键基因的突变发生于生 殖细胞，成为该基因的杂合子，但不足以引起细胞恶 性变。第二次突变发生于体细胞，两次突变相加，完 成癌变的启动过程，正常细胞转变为恶性细胞。恶性 细胞在一定条件下形成增殖优势，形成恶性细胞克隆 。 第一章 绪绪 论论 多阶段学说：肿瘤不同于一般遗传性疾病，符合 孟德尔遗传规律的单基因遗传性肿瘤或肿瘤综合征只 占少数，90%以上的肿瘤是环境因素与遗传因素相互 作用的结果属于多基因遗传范畴。肿瘤的发生具有多 阶段性，是癌基因、抑癌基因和错配修复基因等多个 细胞生长调控基因异常共同作用的结果。 第一章 绪绪 论论 肿瘤干细胞起源学说：肿瘤组织中绝大多数肿 瘤细胞增殖能力有限，少数细胞具有干细胞特征 ，称为肿瘤干细胞（tumors tem cell）。肿瘤 干细胞是正常的成体干细胞、祖细胞甚至体细胞 基因突变所致。肿瘤是由一小群具有无限自我更 新能力的干细胞样细胞和由其产生的分化程度不 均一的细胞团组成。 第一章 绪绪 论论 （2）演化过程 任何肿瘤细胞都是由正常细胞演变而来，关于演 变过程的学说有两种：基因结构改变学说和基因表现 失控学说。正常细胞演变成肿瘤细胞之后，标志着癌 变过程的结束，但是演化过程并没有停止，而是作为 一个新的起点，在受到某些促癌因素作用后，使已经 恶变了的肿瘤细胞继续发展，数量增多，恶性程度也 逐步增高。 第一章 绪绪 论论 （3）生长形式 浸润性生长：肿瘤细胞沿着其周围的组织间隙 和淋巴管连续地向周围组织中伸展，使肿瘤组织与周 围的正常组织界限不清，成蚕食状、锯齿状，无包膜 ，活动度差，相对固定。 膨胀性生长的肿瘤多发生于较深部组织，易向 周围均衡的扩展，常使临近的组织被迫移位。有包膜 的肿瘤比浸润性生长的肿瘤生长缓慢，转移率低。 第一章 绪绪 论论 （4）生物学特性 人类肿瘤包含了六个在多步骤发展过程中获得的 生物学功能。 维持增殖信号 逃避生存抑制信号 抑制细胞死亡程序 持续DNA复制 诱导血管生成 激活侵袭和转移 第一章 绪绪 论论 （5）浸润和转移 肿瘤浸润的概念 肿瘤细胞及代谢产物 侵入、破坏 （宿主）周围正常组织，并在该处增生 浸润是恶性肿瘤的生物学行为之一，是转移的前奏 ； 浸润是肿瘤细胞与宿主之间相互作用的结果。 第一章 绪绪 论论 （5）浸润和转移 肿瘤浸润的过程 主要包括：粘连 降解 移动 增生 粘连：癌细胞突破基底膜前，首先要粘附于基底 膜上。 影响细胞粘连的因素：癌细胞本身的生物学特性 ， 基质成分的介导 第一章 绪绪 论论 酶降解：癌细胞粘连于基底膜后，产生IV型胶原 酶等导致基底膜分解、呈节段性缺失，利于癌细胞 穿过。 移动：基底膜被酶破坏后，癌细胞通过自身运动 （移动、阿米巴运动）穿过基底膜，进入周围组织 间隙中。 第一章 绪绪 论论 基质内增生： 进入组织间隙后，借助下列因素： 宿主间质营养、支持、信息 自身不断分泌各种产物 恶性肿瘤细胞的失控性增生特性 结果：肿瘤细胞与宿主间质之间形成亲密关系，并且 形成肿瘤浸润灶或侵袭局部脉管，体腔面，为肿瘤转 移打下基础。 第一章 绪绪 论论 肿瘤的转移 肿瘤细胞脱离原发部位 各种转移渠道 不连续的靶器官/组织继续生长 形成与原发瘤性质相同的肿瘤 第一章 绪绪 论论 肿瘤转移的过程 主要包括：脱离 运转 再生长 1.脱离：肿瘤细胞脱离原发瘤，浸润在周围间质中 2.运转：与局部毛细血管/淋巴管内皮细胞密切接 触 穿透管壁/腔道，进入毛细血管/淋巴管继续生 存 运送到靶器官/组织，再穿出毛细血管/淋巴管 3.再生长：在靶器官/组织继续生长，形成新的继 发瘤 瘤转移的器官选择性 肿瘤转移的靶器官有一定选择性，非解剖学/血流力学所 能解释。 肿瘤转移的靶器官选择 原发肿瘤 转移的靶器官 乳腺癌 骨、脑、肾上腺、肺、肝 肺小细胞癌 骨、脑、肝、胰 肺鳞癌 肝、骨 肺腺癌 脑、骨、肝 原发肿瘤 转移的靶器官 胃肠道癌 肝、肺 甲状腺癌 骨 肾癌 骨、肝、肺、脑 前列腺癌 骨 肝癌 骨 膀胱癌 脑 皮肤黑色素瘤 肺、脑、肾上腺 神经母细胞瘤 肝、骨、肾上腺 第一章 绪绪 论论 （六）诱导血管生成 新生毛细血管形成对肿瘤增生的营养供应，以及为肿 瘤转移提供途径，所以血管生成与肿瘤转移密切相关。 血管生成过程 肿瘤周边原有毛细血管内皮基底膜溶解 内皮细胞 向前移行 前缘组织间隙基质降解 内皮细胞向前缘 增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的 基底膜。 以上过程是由肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相 互影响的结果。 血管生成的调节 调节肿瘤血管生成的活性物质主要有: FGF：aFGF、bFGF、PDGF、VEGF 血管生成营养素： IL-1、IL-8 、小分子脂类、核苷酸、维生素等 。 上述物质主要由肿瘤细胞及其周边的间质细 胞受到一些信号刺激后产生。 第一章 绪绪 论论 四、中医对肿瘤的认识 1、我国的中医药学对肿瘤已有大量的论述和记载 （1）早在殷周时代，甲骨文上就有“瘤”的病名 （2）黄帝内经中对肿瘤做了较详细的阐述和分类 ，提出了与肿瘤有关的病名，如筋瘤、积聚、石瘕等 。 （3）千金方对瘤进行分类，分为瘿瘤、骨瘤、脂 瘤、石瘤、肉瘤、脓瘤、血瘤等七种。 （4）外科正宗对乳癌的发生、发展直至晚期全身 转移、预后均描述得非常细致。 第一章 绪绪 论论 2、中医对肿瘤病因病机的认识 （1）灵柩经，认为肿瘤起因于“营卫不通”，“ 寒气客于肠外与卫气相搏”，“邪气居其间” （2）汉代医学家华佗在中藏经中认为：肿瘤的发 病是由脏腑“蓄毒”所生，不单是营卫之气的壅塞所 致 （3）宋代圣济总录中记载“气血流行不失其常， 则形体和平，无或余赘及郁结壅塞，则乘虚投隙，瘤 所以生” 第一章 绪绪 论论 （4）中医学认为肿瘤不是局部性疾病，而是全身性 疾病的局部表现。其病因不外乎内因与外因两个方面 。内因指内在的致病因素，如七情内伤、体质内虚、 脏腑功能失调等，外因包括外界一切可能的致病因素 ，如六淫邪气等。其中，内因是恶性肿瘤发生的基础 ，外因是恶性肿瘤发生的条件。但在其发生过程中， 往往是内外因联合作用导致机体脏腑功能失调、气血 阴阳亏虚、痰湿或邪毒蕴积，发生局部气滞血瘀、痰 湿凝聚等一系列病机变化。 一、全球发病概况 国际癌症研究机构的全球肿瘤流行病统计数据 提示世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（ 180万，13.0%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直 肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（ 160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70 万，8.8%）。 第二节节 发发病概况与特点 第一章 绪绪 论论 主要影响因素： 地区：乳腺癌在北美、北欧发病率高，亚洲、非 洲较低。 时间：某些肿瘤的发病率随时间的推移发生很大 变化，如世界的某些地区胃癌的死亡率显著下降， 而肺癌死亡率大幅度上升。 年龄：胃癌、食管癌、直肠癌发病率随年龄增加 而上升。青少年易发生骨肉瘤、急性淋巴细胞型白 血病。 第一章 绪绪 论论 性别：大多数肿瘤男性发病率高于女性，而乳腺 癌、胆囊癌、甲状腺癌则以女性多发。 种族：如犹太人很少患宫颈癌，印度人因嚼烟而 口腔癌多发，中国人鼻咽癌和肝癌的发病率较高。 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 肺癌是癌症中发病率最高的病种，也是全球男 性、发达国家女性癌症死亡率最高的病种，在发 展中国家女性死亡率仅次于乳腺癌，2012年，全 球共有约180万肺癌新增病例，同期肺癌导致的死 亡病例超过160万。值得注意的是中国女性中肺癌 发病率为20.4/10万，其肺癌发病率甚至超过了一 些女性吸烟率较高的欧洲国家，进一步分析该原 因可能是因为室内空气污染（使用通风不佳的燃 煤灶及厨房油烟）所致，研究显示包括中国在内 的东亚国家，50%的肺癌死亡率归结于户外小分子 颗粒物的吸入。 第一章 绪绪 论论 其次，在发展中国家，超过22%的死亡由传染性病 原体导致的癌症造成，例如由乙型和丙型病毒性 肝炎引起的肝癌、由人乳头状瘤病毒感染导致的 宫颈癌，以及由幽门螺旋菌导致的胃癌等都有上 升趋势。此外，全球人口增加以及老龄化也是癌 症负担加重的原因之一。 二、我国发病特点 中国癌症图谱与西方国家迥异，最常见的四种 癌症肺癌、胃癌、肝癌、食管癌占到总数的57% ，对比美国只有18%。2015年全国癌症新发人数 429.2万，死亡人数281.4万,平均5年生存率 36.9%。 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 癌症发病构成显示了年龄的特异性，不同年龄阶段的最高发癌症种类各 不相同，新发和死亡病例最常出现于60-74岁。 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 第一章 绪绪 论论 总体来说，男性发病率死亡率高于女性，农 村高于城市；男性发病率保持平稳，女性发病率 显著上升，男女死亡率均有所下降，但是死亡绝 对人数在增长。 肺癌的发病率和死亡率均保持平稳，而胃癌、 食管癌、肝癌有所下降；6种癌症在女性中的发 病率显著上升（结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌 、子宫癌、甲状腺癌），乳腺癌、宫颈癌、卵巢 癌的死亡率有所上升，而男性结肠癌、胰腺癌、 前列腺癌、白血病的死亡率在提升。 第一章 绪绪 论论 导致癌症发病和死亡人口增加的最主要原因是 人口基数增长和老龄人口占比提升，但也受其他 潜在因素影响（诊断技术、健康意识、生活方式 等）。 一、诊断现状与问题 目前，肿瘤的诊断依赖于临床诊断、仪器检 测、实验室检查和病理诊断技术的综合应用。 仪器检测诊断技术和化验测定指标的发展对肿 瘤的早期诊断发挥了至关重要的作用，随着细 胞分子生物学技术的发展，可以把基因诊断与 免疫组织化学、病理学诊断结合起来综合分析 ，使肿瘤诊断特异性更强、灵敏度更高。 第三节节 诊疗现诊疗现状及存在的问题问题 第一章 绪绪 论论 （一）临床诊断 临床诊断是肿瘤诊断基础和必要条件。临床 诊断主要是通过患者提供的某些症状和体征线 索，经过详细的病史采集和严格的体格检查对 肿瘤进行初步的诊断，并对患者全身状况进行 评估，为进一步确定诊断奠定基础。 第一章 绪绪 论论 （二）仪器检测 影像学检查：CT、MRI、PET-CT、放射性核素 检查（骨扫描） 内镜检查：胃镜、肠镜、腹腔镜、膀胱镜、 支气管镜、阴道镜、宫腔镜等。 实验室检查：肿瘤标志物是一组在血清学、 免疫学、细胞学和组织学中反映出来具有诊断 价值的观察指标，其不仅是诊断恶性肿瘤的重 要参考指标，也在肿瘤缓解后随访、评估临床 疗效和预后等方面有重要的参考价值。 第一章 绪绪 论论 病理诊断：病理学检查是肿瘤最可靠、最具 有价值的诊断方式，也是决定临床治疗方案的 一句。 存在的问题：运用以上肿瘤诊断的新技术存 在一定的局限性。尤其对于广大农村和边远地 区来讲，开展这些技术的条件收到了一些限制 ，另外，费用昂贵、操作复杂、假阳性和假阴 性也是值得考虑的问题。 第一章 绪绪 论论 二、治疗现状 手术治疗 第一章 绪绪 论论 放射治疗 第一章 绪绪 论论 目前主流的放疗技术包括：立体定向放射治疗 （SRT）和立体定向放射外科（SRS）。立体定向 放射治疗（SRT）包括三维适形放疗（3DCRT）、 三维适形调强放疗（IMRT）；立体定向放射外科 （SRS）包括X刀（X-knife）、伽玛刀（Y刀）和 射波刀（Cyber Knife），X刀、伽玛刀和射波刀 等设备均属于立体定向放射治疗的范畴，其特征 是三维、小野、集束、分次、大剂量照射，它要 求定位的精度更高和靶区之外剂量衰减的更快。 第一章 绪绪 论论 化学治疗 第一章 绪绪 论论 生物免疫治疗 特异性主动免疫治疗 主要以瘤苗为主，将手术切除的肿瘤组织制 备成细胞悬液，经理化处理，使肿瘤细胞失去 增殖能力，保留其抗原性，然后再回输给病人 ，使患者对肿瘤的免疫反应得到强化。 第一章 绪绪 论论 特异性被动免疫治疗 主要是免疫导向疗法，以单克隆抗体作为载 体，将细胞毒性物质带到肿瘤病灶处，特异性 杀伤瘤细胞。单克隆抗体将毒性物质如化疗药 物、放射性同位素、免疫毒素等作为“弹头” 带到肿瘤部位，特异性杀伤肿瘤。 第一章 绪绪 论论 非特异性主动免疫治疗 采用非特异性免疫刺激剂，即免疫反应调节 剂，提高机体的免疫应答能力；加强机体网状 内皮系统的吞噬功能，使外周血淋巴样组织中 的免疫活性细胞增高，提高机体的迟发型超敏 反应，从而增强抗自身肿瘤的免疫反应。 - 如卡介苗、短棒杆菌等。 第一章 绪绪 论论 间接治疗：过继性免疫治疗 通过具有免疫力的完整活细胞，如对肿瘤有 杀伤活性的淋巴细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞以 及传递抗肿瘤信息且有杀伤肿瘤作用的细胞因 子的免疫治疗。 第一章 绪绪 论论 分子靶向治疗 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因 ，设计和研制针对特定分子和基因靶点的药物 ，选择性杀伤肿瘤细胞。这是肿瘤治疗从宏观 到微观的一次飞跃。通俗来说，靶向治疗就像 一把“神奇的手枪”，精确地瞄准各个靶点， 这一个个靶点即细胞发生恶变的多个环节。瞄 准后能够击中靶心，准确地消灭肿瘤细胞，提 高治疗的效果。 第一章 绪绪 论论 分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最高 的一种，具有很好的分子和细胞选择性，其优 越性是具有高度的选择性，能够减少对正常组 织的损伤，不良反应也远远小于传统的化学治 疗和放射治疗，可以说是“高效低毒”。 第一章 绪绪 论论 目前研制出的分子靶向药物主要有两大类： （1）大分子物质 主要是一些单克隆抗体，如美罗华（利妥昔单抗 ）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单 抗）和安维汀（贝伐单抗）等，这些药物大多通 过静脉给药。单克隆抗体类药物的优势为靶向性 强、半衰期长等。 第一章 绪绪 论论 （2）小分子抑制物 如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多 吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒 尼替尼）等。与单克隆抗体等大分子药物相比，小分 子抑制物的优点在于分子量小、可口服给药、易于化 学合成；缺点为半衰期较短，因此要每天服用。 第一章 绪绪 论论 其它疗法 介入治疗、热疗、瘤内激光治疗、微波治疗 、 氩氦刀局部冷冻治疗等。对于晚期肿瘤以及肿 瘤导致恶病质不适宜使用以上治疗方法，可给 予最佳支持治疗，如胃肠道外全营养、止痛及 其它对症支持治疗。 第一章 绪绪 论论 中医药疗法 （1）内治法 汤剂：在辨证论治的前提下，依据治疗原 则组方用药。 单方验方：主要来源于民间和临床经验。 中成药：西黄丸、斑蝥胶囊等 第一章 绪绪 论论 （2）外治法 外治法在治疗体表肿瘤、缓解癌痛等方面 发挥了重要作用，并可以作为一些定位明确的 实体瘤的辅助治疗方法。临床常用：敷法、腐 蚀法、灌肠法、含漱法、塞法等。 第一章 绪绪 论论 （3）饮食疗法 通过改变或调整饮食结构和饮食习惯可以 降低某些肿瘤的发病率，起到预防效果；通过 改善机体营养状态，可明显增加机体抗病能力 ；手术、化放疗后饮食调理有利于肿瘤患者康 复。 第一章 绪绪 论论 （4）针灸疗法 针灸可提高机体免疫功能，增强抗病能力 ，调整脏腑功能，抑制肿瘤生长，并能够改善 肿瘤患者临床症状，缓解癌痛等。 第一章 绪绪 论论 中西医结合疗法 （1）中医药与手术相结合可扩大手术适应症 ，减轻手术副反应及并发症，有助于术后恢复 ，预防术后复发和转移。 （2）中医药与化放疗相结合可明显减轻化放 疗的副作用，有助于化放疗的顺利进行，并能 提高化放疗的疗效。 第一章 绪绪 论论 （3）中医药与生物疗法相结合能够更好地调 节肿瘤患者的免疫功能。 （4）对于晚期不能接受手术及化放疗的患者 ，中医药可以起到改善生活质量、延长生命的 作用。 （5）预防和质量癌前病变。 第一章 绪绪 论论 三、治疗中存在的问题 临床疗效有待进一步提高 临床治疗方案有待进一步规范 药物临床应用尚欠合理 不良反应的防治重视不够 中西医结合切入点的研究有待进一步加强 第一章 绪绪 论论 一、预防 预防重点：加强治疗环境污染，避免药物滥 用，建立良好的生活方式。定期对高危人群 进行肿瘤普查，做到早发现、早诊断、早治疗 。加强卫生教育宣传，普及防癌知识，研制 防癌食品或药物。积极防治癌前病变，制定 预期复查方案，跟踪观察。 第四节节 防治展望 第一章 绪绪 论论 二、治疗 更新治疗观念 更新治疗策略 研制新的抗肿瘤药物 完善治疗方案 第一章 绪绪 论论 三、展望 中西医结合防治恶性肿瘤在我国独具特色，并 在综合治疗中有重要的地位。中西医结合基础 与临床研究的进展，将会进一步推动中医、中 西医结合肿瘤治疗学的发展。 第一章 绪绪 论论 一、中西医结合肿瘤病学的基本内容及特点 整体观 动态观 辩证与辨病观 综合治疗观 第五节节 学习习方法和要求 第一章 绪绪 论论 二、学习方法和要求 熟练掌握基本理论、基本知识