睡眠障碍新进展课件

Company LOGO 睡眠障碍新进展 关注睡眠障碍 1、人的一生有1/3的时间 在睡眠中度过。 2、据调查，全球有近1/4 的人受到失眠困扰 ，中 国人有43.4%经历过或正 在经受不同程度的失眠 。 3、随着现在社会进步与竞 争压力的增大，失眠越 来越多受到人们广泛关 注。 失眠症是最常见的夜间睡眠障碍，作为一 种原发或继发状态，它既是一种症状也是 一种疾病。 失眠导致患者日间功能缺损，显著降低生 活质量，个人和社会带来严重的负面影响 。 通常而言，睡眠 - 觉醒被描述成两个主要传 输模式间的平衡状态： 激活(主要受谷氨酸调节)和抑制主要受 - 氨基丁酸(GABA)调节。 5 睡眠对神经可塑性的影响睡眠对神经可塑性的影响 神经细胞的增殖、生存率 海马齿状 回 侧脑室外 侧 丰富的环境 、锻炼、学 习 REM减 少 NREM减 少 抑郁 认知功 能P. Meerlo et al. / Sleep Medicine Reviews 13 (2009) 187194 失眠的原因 躯体及精神疾病因素 环境因素 生物药剂因素 精神因素：最常见，称为原发性失眠。 个性、遗传、不良睡眠习惯及白天活动的 影响 失眠的诊断-1 精神类疾病诊断和统计手册 (DSM-IV- TR)、国际疾病分类 (ICD-10)和国际 睡眠障碍分类(ICSD-2)是目前国际上诊断 失眠症的主要参考依据 。 ICSD-2对失眠症进行了详尽的描述和细致 的分类，共包括十个亚型： 适应性失眠、心因性失眠 异相失眠、特发性失眠 睡眠卫生不良、精神障碍导致的失眠 药物或物质导致的失眠、医源性失眠 未分类失眠、生理性失眠 而DSM-IV-TR将原发性失眠从其它睡眠障 碍中（例如与呼吸相关的睡眠障碍）单独 列出并需排除精神障碍以及药物或物质导 致的失眠。 DSM-V睡眠障碍咨询委员会建议用单一的 诊断来代替目前DSM中关于精神障碍及药 物或物质导致的失眠，以消除由于使用这 些条目而误以为其它因素与失眠之间存在 因果关系的影响。 ICD-10用更加宽泛的标准对失眠症进行分 类，包括非器质性失眠及非器质性睡眠觉 醒周期紊乱。 DSM-IV-TR、 ICSD-2 与 ICD-10都对失眠 症的病程进行了规定，但只有ICD-10对症 状出现的频率进行了讨论。 失眠症 根据 ICD-10, 失眠的定义： 主诉为入睡困难, 或是难以维持睡眠, 或是 睡眠质量差 这种睡眠紊乱每周至少发生 3次并持续 1个 月以上; 日夜专注于失眠, 过分担心失眠的 后果; 睡眠质量不满意引起了明显的苦恼或影响 了社会及职业功能。 失眠的分类 根据病程分类： 一过性或急性失眠：病程小于4周； 短期或亚急性失眠：病程大于4周小于3-6月； 长期或慢性失眠：病程大于3-6月。 失眠的分类 依据严重程度分类： 轻度失眠：偶尔发生，对生命质量影响小； 中度失眠：每晚发生，中度影响生命质量，伴 有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）； 重度失眠：每晚发生，中度影响生命质量，临 床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等） 失眠的分类 依据临床表现形式分类： （1）睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟 ； （2）睡眠维持障碍：夜间觉醒次数2次或 凌晨早醒； （3）睡眠质量下降：睡眠浅、多梦； （4）总睡眠时间缩短：通常少于6小时； （5）日间残留效应：次晨感到头昏、精神 不振、嗜睡、乏力等。 多导睡眠仪 失眠诊断的金标准 多导睡眠图检查是通过同步检测躯体的多 种生物电活动和生理活动来观察和研究睡 眠的重要手段。 同步记录脑电图,眼动图和肌电图是判断觉 醒、睡眠和睡眠分期所必须的。 多导睡眠检测还包括检测睡眠时的鼾声强 度、体位、呼吸、心电、血压、血氧浓度 等其他生理活动指标。 16 正常睡眠结构 入睡期 浅睡期 中睡期（慢波期） 深睡期（慢波期） 5% 50% 10% 10% 25% 快波睡眠 快眼动睡眠 REMS 非快眼动睡眠 NREMS 核心睡 眠 觉醒 NREMSREMS 17 失眠患者与正常人睡眠结构比较失眠患者与正常人睡眠结构比较 REM睡眠 REM睡眠睡眠小时数 睡眠小时数 正常人失眠患者 觉醒 睡眠阶段睡眠阶段 觉醒 觉醒 NREMSREMS 失眠患者必须用多导睡眠仪检查的： 1 中老年失眠最 常见原因： 睡眠呼吸紊乱 周期性肢体运 动病的患者 3 失眠患者有慢 性生物钟节律 疾患：如睡眠 时相后移综合 征 2 诊断不明，经 药物行为治疗 疗效欠佳的患 者 失眠防治的方法和策略 失眠 药物治疗 WHO原则 最小有效剂量 间隙治疗 短期使用 非药物治疗 睡眠卫生 认知行为 身心放松 呼吸练习 提高生活质 量 物理治疗 睡眠障碍的监测与评估 积极治疗身心疾病 20 失眠治疗流程失眠治疗流程 失眠原因的鉴别诊断 明确病因 对症治疗 （短期治疗） 建立健康的睡眠 卫生习惯以及认 知行为治疗等 对因治疗 （非）苯二氮卓类药物 失眠的药物治疗 治疗失眠的目标为： （1）缓解症状：缩短睡眠潜伏期,减少夜 间觉醒次数及入睡后觉醒(WASO),延长 总体睡眠时间(TST) ； （2）减少抱怨痛苦和其他日间症状出现 的频率和性质； （3）恢复社会功能,提高患者的生活质量 。 失眠的药物治疗 目前，促睡眠药物依然是失眠症治疗的主 要方案，主要以 GABA、5- 羟色胺(5-HT) 和组胺等神经递质和神经肽为靶点调节上 述平衡状态。 近年来，大量以非传统作用靶点为目标的 新型药物进入研究甚至临床使用，给失眠 症的治疗带来了新的思路。 失眠的药物治疗 苯二氮卓类(BZD)在20世纪60年代开始使用， 与 GABA 苯二氮卓受体的亚型 BZ1、BZ2、 BZ3 结合，主要特征有： (1)具有镇静、肌肉松驰和抗惊厥的三重作用； (2)通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短 睡眠潜伏期； (3)不良反应及并发症较明确，包括：日间困倦 、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合 征； (4)长期大量使用会产生耐受性和依赖性。 (5)可引起阻塞型睡眠窒息，尤其在老年患者中 易发生。 失眠的药物治疗 非苯二氮卓类(BzRA)药物 在20世纪80年代出现, 选择性结合 BZ1 受体，主要有唑吡坦, 佐匹克 隆,扎来普隆,其主要特征： (1) 仅有催眠而无镇静、肌肉松驰和抗惊厥作用 ； (2) 不影响健康者的正常睡眠结构，并可改善患 者的睡眠结构; (3)治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆一般不产生失 眠反弹和戒断综合征； (4)潜在的不良反应包括睡眠行为障碍，如睡行症 、残留镇静、记忆和日间功能改变； (5)长期使用可出现耐药，疗效下降，甚至出现药 物依赖。 特殊药物抗抑郁类药物 三环类抗抑郁药(TCA)如阿米替林和多塞平 ，它们可增加TST和第二阶段睡眠， 但会 抑制快动眼(REM)睡眠可导致认知功能损伤 和精神性运动障碍，在老年人中更为常见 。 特殊药物抗抑郁类药物 米氮平是选择性的 5-HT、2 和组胺受体阻 断剂，可引起日间的镇静效应，增加TST 米安色林有与米氮平类似的化学结构与机 制，因此也有镇静作用。 特殊药物抗焦虑类中药 九味镇心颗粒是SFDA批准治疗焦虑障碍的 唯一中药。 养心补脾、益气安神，用于广泛性焦虑症 。症见善思多虑不解、失眠或多梦、心悸 、神疲乏力、头晕等。 九味镇心颗粒总体疗效与化药相当，不良 反应发生率低，对躯体化焦虑症及睡眠障 碍改善显著。无药物依赖、无戒断反应、 不影响认知功能。 特殊药物 褪黑激素受体激动剂 瑞美替昂(ramelteon)于2005 年获 FDA 批 准上市，用于失眠症的治疗。不同于传统 的 GABA 受体激动剂，本品不与 GABA受 体复合物等神经递质受体结合，在一定范 围内也不干扰多数酶的活性，能避免因使 用 GABA 类药物引起的注意力分散及药物 成瘾或依赖，但其临床疗效一直受到质疑 。 特殊药物 褪黑激素 褪黑激素水平下降与失眠有关，外源性褪 黑激素可产生轻度的促睡眠作用。 Buscemi等针对外源性褪黑激素治疗原发性 失眠症的安全性和有效性的 Meta 分析发现 ，外源性褪黑激素可显著缩短睡眠潜伏期 ，从而改善入睡困难型失眠。 促睡眠药物治疗的特征 应根据症状发生的时间来选择促睡眠药物 。药物的起效时间受到药物的最大吸收率 和其在中枢神经系统分布的影响，而药效 的维持又受到剂量、半衰期和代谢率的影 响。最能预测睡眠维持(和后遗症)的参数是 药物的半衰期。 促睡眠药物治疗的特征 短效药物用于入睡困难型失眠症。 半衰期超过 4 小时的常用于睡眠维持困难 型。 对半衰期较长的药物，重要的是要告知患 者可能出现的宿醉反应和认知功能改变等 不良反应。 当使用这些药物时要保证充足的睡眠时间 。 表 1 常用失眠症治疗药物 药物 剂量范围/(mg) 半衰期/(h) 苯二氮卓 类 三唑仑 0.255 25 艾司唑仑 12 1024 替马西平 7.530 8(418) 氯硝西泮 0.52 3040 氟西泮 1530 40+ 夸西泮 7.530 40+ 非苯二氮 卓类 扎来普隆 520 1 右佐匹克隆 13 46 唑吡坦 6.2512.5 2.8 抗抑郁药物 曲唑酮 25100 8 多塞平 首次使用： 36 活性代谢物 再次使用：1050 28+ 米氮平 7.515 2640 抗精神病药 奎硫平 12.550 6 褪黑素受体激动 褪黑激素 13 0.5 瑞美替昂 8 1 2005 年前，美国食品药品管理局(FDA)对 促睡眠药物使用分级标签建议短期使用， 之后 FDA不再对促睡眠药物分级，并且对 佐匹克隆和瑞美替昂不做疗程限制 。 近期研究 显示，佐匹克隆、扎来普隆和唑 吡坦可持续使用 6 12 个月。 目前较为一致的观点是，对严重的、难治 的以及伴有慢性精神疾病的失眠症建议尽 可能长期使用促睡眠药物治疗，但需长期 随访，定期评估疗效，监测药物不良反应 。 非失眠症处方药 某些临床广泛用于睡眠障碍患者失眠治疗的药物 在普通人群中有镇静和嗜睡不良反应，因此虽非 处方建议仍被用于失眠症的治疗。苯海拉明和其 他第一代抗组胺药可通过血脑屏障到达中枢神经 系统的组胺受体产生镇静作用，延长睡眠时间， 通常用作促睡眠药物。 这类药物易快速产生促睡眠作用耐受、日间困倦 以及抗胆碱反应，如头晕、谵妄、视力模糊、尿 潴留、便秘、眼内压升高等。因此老年患者和窄 角型青光眼患者应谨慎使用。 失眠的中药治疗 对于不接受西药、西药不耐受患者或其他 老年患者可使用中药。 九味镇心颗粒，改善睡眠障碍疗效显著， 起效时间3天，同促进睡眠的化药相比，无 过度镇静，不影响认知功能，无戒断反应 。 适用于一般人群，青少年及老年人。 九味镇心颗粒对睡眠障碍的研究 研究单位：北京大学第六医院 北京回龙观医院 研究目的：探讨九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍的疗效。 方法：选择符合DSM-关于睡眠障碍诊断标准患者。匹兹堡睡眠质量 指数（PSQI）总分7分。给予九味镇心颗粒餐后服用，一天三次，一次 一袋。 结果：（1）两周后，睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、日间功能障碍 、PSQI总分较服药前均具显著差异（p0.01），睡眠紊乱成分之间存在 显著差异（p0.05） （2）入组两周后与四周相比，睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、 睡眠效率、日间功能障碍、PSQI总分均具显著差异（p0.01）。 结论：九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍疗效显著。 中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十届学术会议.论文集 失眠治疗的临床应用-1 一般原则： 治疗失眠应选择非苯二氮卓类 药物作为一线药物。开始治疗后应监测并 评估患者的治疗反应。如终止治疗将影响 患者的生活质量和(或)其他药物及非药物治 疗不能有效缓解症状时应维持治疗。 失眠治疗的临床应用-2 失眠的综合治疗应包括三个方面 ： （1）病因治疗； （2）睡眠卫生、认知行为指导及物理治疗 等； （3）药物治疗。 在治疗过程中应避免只注重单纯用药而忽 略其他方法，注意充分发挥患者的主观能 动性。 不论是否进行药物治疗，首先帮助患者建 立健康的睡眠习惯。 失眠治疗的临床应用-3 不同类型失眠治疗原则： （1）急性失眠： 早期药物治疗。 （2）亚急性失眠: 早期药物治疗联合认知- 行为治疗。 （3）慢性失眠：建议咨询相关专家。如药 物治疗以迅速缓解症状为目的，则只需临 时或间断用药。服药8周后应再次评估患者 状况。 特殊患者的失眠治疗-1 老年患者： 老年人慎用苯二氮卓类药物，以防发生共济失调 、意识模糊、反常运动、幻觉、呼吸抑制以及肌 肉无力等不良反应,从而导致外伤或其他意外。 建议老年患者的治疗剂量应采取最小有效剂量,短 期治疗（3-5天）并且不主张逐渐加大剂量，需密 切注意观察。 非苯二氮卓类药物清除快,故不良反应相对较少， 更适合于老年患者。 特殊患者的失眠治疗-2 儿童： 催眠药物在儿童失眠治疗中的有效性和安 全性尚未证实，个别病例可考虑短期使用 ，但须严密监测。如确实需要药物治疗， 病人应该转诊给睡眠医学专家。 特殊患者的失眠治疗-3 妊娠期及哺乳期患者： 目前尚无相关资料证明镇静催眠药物对妊 娠期及哺乳期妇女的使用安全，故建议这 类患者慎用。 合并用药对睡眠的影响 睡眠受到大脑内多神经位点的调节，体内 的激素、神经递质和神经肽等的变化都会 对睡眠产生影响。因此，能够影响脑内神 经位点调节变化的药物都可能对睡眠产生 影响。 在失眠症的药物治疗中，常存在的一个问 题就是：医生在患者当前的治疗方案中常 忽视评估合并用药对睡眠的影响。对患者 病史和当前用药情况的了解有助于失眠症 的治疗。 新药研发 近几十年来，GABA 路径一直是失眠症新 药开发的主要目标，然而随着新药瑞美替 昂的上市，人们开始转向新的作用途径。 EVT-201 是 GABAA 受体的部分正向别构 调节剂(Ppam)，在老年和成年失眠症患者 中表现出正性调节作用，可用于失眠症治 疗。 GABAA 受体激动剂的研究也进入到后期阶 段，包括宜迪普隆(indiplon)、阿迪普隆 (adipiplon)和选择性突触外 GABAA 受体激 动剂加波沙朵 (gaboxadol)。 非 GABAA 受体活性的药物也建议用于失 眠症治疗。由于具有抗组胺活性，小剂量 多塞平(一日 3 6 mg)被用于失眠症的治 疗。具有很好的安全性和耐受性，疲倦感 可能是惟一与剂量相关的不良反应。 羟丁酸钠于 2002 年在美国上市，主要用于猝睡 症治疗，但是近年其在慢性失眠症治疗中的作用 逐渐引起人们的兴趣，尤其是伴有纤维肌痛的失 眠。 Russell 等 的一项为期 8 周的双盲平行对照研究 中，147 例患者使用 4.5 6 g 的羟丁酸钠治疗 ，结果显示，患者纤维肌痛和睡眠障碍症状都获 得了显著改善。 本品的不良反应包括头晕和恶心，其治疗慢性失 眠症的潜力和有效性尚需要进一步研究。 依利色林(eplivanserin)是一种 5-HT2A 受 体拮抗剂，同时对 5-HT2C 受体有较弱的 作用。本品治疗失眠症的 III 期临床研究已 完成，但上市申请尚未在美国和欧盟获得 批准。 帕金森病治疗新药匹莫范色林 (pimavanserin，ACP-103)，也可通过拮抗 和反相激动 5-HT2A 受体产生镇痛作用。 其由于镇静作用，正研发用于失眠症治疗 。 针对健康志愿者的研究显示，ACP-103 可 产生与剂量相关的改善睡眠作用，包括增 加慢波睡眠、 减少 WASO ，且具有良好的 耐受性。 阿戈美拉汀(agomelatine)是褪黑激素 MT1 和 MT2 受体激动剂，也是 5-HT2C 受体拮 抗剂，在欧盟已被批准用于抑郁症的治疗 ，在美国也有望在近年获FDA批准上市。 新型褪黑激素能药物对下丘脑褪黑激素结 合位点有强大的亲和力，其对 5-HT2C受体 的独特性能对睡眠有一定的影响。 需要注意的是，阿戈美拉汀目前尚未获准 用于失眠症治疗。 他司美琼治疗失眠症已进入期临床研究 ，它也是褪黑激素 MT1 和MT2 受体激动剂 。他司美琼 20、50 和 100 mg剂量，对入 睡、睡眠维持和TST均有显著改善。 下丘脑泌食素是失眠领域另一个受到关注 的新型靶点。泌食素 1 和 2 受体拮抗剂阿 莫伦特(almorexant)已进入期临床研究， 有证据显示,这种双重受体拮抗剂有利于睡 眠的诱导和维持。 针对670 例慢性失眠症患者进行的研究显示 ，与唑吡坦相比，阿莫伦特增加了睡眠的 效率，减少了入睡潜伏期和 WASO。 迄今为止，未见阿莫伦特不良反应的报道 ，本品耐受性好。 失眠的非药物治疗 现在大量研究证明, 许多非药物治疗要优于 药物治疗, 且不会产生药物所引发的不良反 应, 长远疗效要远远超过药物治疗。 最近加拿大拉瓦勒大学的专家在加拿大 精神病学杂志 上发表了自己的研究成果 。通过对 1万多人长达 12年的跟踪调查发 现, 服用镇静催眠类药物者的死亡率较未服 用镇静催眠药物者增加了 36. 2% 。 认知行为疗法 ( cognitive behavioral therapy, CBT) 睡眠卫生教育 ( slee p hyg i ene )： 1、不要服用含咖啡因或尼古丁类的药物或食 物, 尤其是上床入睡前 4 6 h。 2、睡前 4 h避免锻炼, 日间有规律的锻炼有益 于睡眠, 但睡前锻炼却会干扰睡眠。 3、晚餐不要过饱。 4、吸烟会影响睡眠。 5、晚上不宜饮酒。尽管酒精能帮助紧张的人 入睡, 但在后半夜会使人容易苏醒。 6、不要带着问题睡觉。 7、不要午睡。 8、定时休息, 准时上床, 准时起床。无论前一 天晚上何时入睡, 第二天都要准时起床。重 塑生物钟节律。 9、卧室温度适当, 安静, 光线尽可能暗。 10、将钟表放到看不见的地方。减少因不停 看表所引起的焦虑和愤怒 矛盾意象疗法 ( paradoxical intenti on ther apy )： 该疗法要求患者尽可能的保持清醒, 不要去 试图入睡, 只是想象要保持清醒状态。以消 除患者对不能入睡的恐惧。 如果患者放弃了入睡的努力, 而代之以保持 清醒, 结果焦虑将得以缓解, 入睡更易发生 。 刺激控制疗法 ( stm i ulus contr o l ther apy ) ： 1、消除干扰, 卧室仅用来睡觉和做爱, 在其他的房 间看书,观看电视。 2、只有在出现睡意时才上床。 3、如果15 20 m i n不能入睡的话就离开卧室, 直 到产生睡意时再回到卧室睡觉。可重复多次, 整晚 都要坚持。 4、白天避免午睡或打盹。可以允许 15 20m i n的 休息。 5、每天同一时间起床, 而不论前一晚状况如何。目 的是重塑生物节律, 因为起床时间对生物钟很重要 。 有研究显示这种疗法能够将睡觉前的等待 时间从 64 min降到 34 m in。 注意：刺激控制疗法禁忌症包括流动性的 限制、 身体状况不佳、 易跌倒等。 睡眠时间限制疗法 ( sleep restriction therapy )： 睡眠时间限制指限制在床上呆的时间以达 到最佳的睡眠效率。 治疗开始前, 要求患者使用睡眠日记记录两 周的睡眠状况, 估算总体的睡眠时间。把在 床上的时间限制到平均估算的睡眠时间。 睡眠效率 = 实际总睡眠时间 躺在床上的 时间 100% , 已有证明该疗法能将睡眠潜伏期由 48 m in 降到 19 m in，是比较有效地治疗方法, 单 独使用该疗法也能取得这样的疗效。 睡眠限制疗法在患有癫痫, 双向障碍, 异态 睡眠 (如睡行症 )的患者中要特别小心, 因为 可能会加重疾病。睡眠限制也会增加白天 的睡意, 使得一些活动, 如开车变得不安全 放松疗法 ( rela xati on thera py )： 1、催眠: 需要有人指导。 2、渐进式肌肉放松训练。 3、腹式呼吸训练: 腹式呼吸与放松有关。 4、冥想: 临睡前, 不出声, 反复集中地念一个 字, 一句话, 一个形象或一个声音。 5、生物反馈法: 生物反馈治疗能避免使用镇 静催眠药物导致的不良反应和成瘾倾向,