糖尿病肾病防治专家共识课件

糖尿病肾病防治专家共识（2014版） 沂水县人民医院肾内科 张庆钊 糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发 症之一，是目前引起终末期肾病（end- stage renal disease，ESRD）的首要原因。 早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生 发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生 活质量具有重要意义。 一、糖尿病肾病的定义与诊断 糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤， 以往用DN（diabetic nephropathy）表示， 2007年美国肾脏病基金会（NKF）制定了 肾脏病生存质量指导指南，简称 NKF/KDOQI。该指南建议用DKD（ diabetic kidney disease）取代DN。 2014年美国糖尿病协会（ADA）与NKF 达成共识，认为DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性肾病， 主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60 mlmin-11.73 m2或尿白蛋白/肌酐比值（ ACR）高于30 mg/g持续超过3个月。糖尿 病性肾小球肾病（diabetic glomerulopathy ）专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的 肾小球病变。 糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊 断。肾脏病理被认为是诊断金标准。糖尿 病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系 膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel -Wilson）结节等，是病理诊断的主要依 据。糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血 管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、 出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这 些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅 作为辅助指标。 目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋 白和糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病早期 可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易 被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更 可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。 （一）糖尿病肾病临床诊断依据 1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病 早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的 主要依据。 其评价指标为尿白蛋白排泄率（ UAE/AER）或ACR。个体间UAE的差异 系数接近40%，与之相比ACR更加稳定且 检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿 即可，故推荐使用ACR。 尿白蛋白排泄异常的定义见表1，因尿白 蛋白排泄受影响因素较多，需在3-6个月 内复查，3次结果中至少2次超过临界值， 并且排除影响因素如24h内剧烈运动、感 染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖 、怀孕、明显高血压、尿路感染，可做出 诊断。然而，尿白蛋白对诊断2型糖尿病 肾病的特异性不足，对预测病情的转归也 存在局限性。长期观察结果发现，微量白 蛋白尿的患者在 10年中仅有30%-45%转变为大量白蛋白尿 ，有30%转变为尿白蛋白阴性，该现象在 2型糖尿病患者中更为显著。 因此，尿白蛋白作为诊断依据时需进行长 期随访、多次检测，结果重复时方可做出 判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病 因。 2. 糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变 常早于糖尿病肾病发生，大部分糖尿病肾 病患者患有糖尿病视网膜病变，但在透析 的糖尿病肾病患者中，糖尿病视网膜病变 的发病率反而减少，糖尿病视网膜病变被 NKF/KDOQI指南作为2型糖尿病患者糖尿 病肾病的诊断依据之一。 2007年NKF指南荟萃大量研究后指出，在 大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对 糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为67% -100%，阴性预测值为20%-84%，灵敏度 为26%-85%，特异度为13%-100%；在微 量白蛋白尿者中，阳性预测值为45%左右 ，但阴性预测值接近100%，灵敏度为 100%，特异度为46%-62%。Meta分析结 果表明糖尿病视网膜病变预测2型糖尿病 肾病的灵敏度为0.65（95%CI：0.62-0.68 ），特异度为0.75（95%CI：0.73-0.78） ，阳性预测值为0.72（95%CI：0.68-0.75 ），阴性预测值为0.69（95%CI：0.67- 0.72），提示糖尿病视网膜病变是2型糖 尿病肾病诊断和筛查的有用指标。 近来，发现一些因子对糖尿病肾病的诊断 有价值，如转化生长因子1（TGF-1） 、免疫球蛋白G（IgG）、转铁蛋白（ TRF）、细胞外基质（ECM）、肾损伤分 子1（Kim-1）及中性粒细胞明胶酶相关 脂质运载蛋白（NGAL）。 利用糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图 谱的比较中筛选到22个上调、24个下调的 蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型， 盲法验证模型的敏感性90.9%，特异性 89.3%。上述检测方法被认为比微量白蛋 白尿能更早地发现糖尿病肾病，可能作为 糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性 、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目 前尚未作为诊断依据。 （二）糖尿病肾病的筛查和肾功能评价 肾功能改变是糖尿病肾病的重要表现，反 映肾功能的主要指标是GFR，根据GFR和 其他肾脏损伤证据可进行慢性肾病（ CKD）的分期（表2）。横断面调查结果 显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异 常，但已经存在GFR下降，提示尿白蛋白 阴性者也可能存在肾病，GFR可作为糖尿 病肾病的诊断依据之一。 GFR的评估方法分为外源性标志物的肾清 除率测定法（如同位素稀释质谱法）和内 源性标志物估算法。后者更经济实用，更 适合于临床应用。估算GFR最常用的指标 是血清肌酐，基于血清肌酐的肾小球滤过 率的常用计算公式有CG（Cockcroft-Gault ）公式和肾脏饮食修正公式（MDRD）， 2009年又提出了CKD-EPI公式，被认为比 CG公式和MDRD公式能更准确地估算2型 糖尿病患者的GFR，但存在争议。本共识 推荐使用2006年我国预估肾小球滤过率（ eGFR）协作组制定的适用于中国人的改 良MDRD公式：eGFR（mlmin-11.73 m- 2）=175血清肌酐（SCr）-1.234 年龄- 0.179（如果是女性0.79）。 血清肌本酐在估算GFR中存在灵敏度不足 ，受个体肌肉量、蛋白质摄入、体内代谢 水平、溶血、脂血等因素干扰等局限性。 近年来，胱抑素C（Cys C）被认为在预 测2型糖尿病肾病进展为ESRD的作用上 比血清肌酐更好，CysC是由有核细胞以 恒速产生的，可自由滤过，被肾小管上皮 细胞重吸收和细胞内降解，但不会被肾小 管上皮细胞分泌，可更准确地反映肾功能 ，但其检测的准确性尚未得到保障。一些 学者提出了基于Cys C的eGFR计算公式和 CKD分期。目前有研究提出，联合使用 血清肌酐与CysC公式比单独使用基于其 中一项指标的公式更好。 由于尿白蛋白和GFR对糖尿病肾病的重要 性，对这两项的检测是目前糖尿病肾病的 筛检项目，一旦确诊糖尿病，应每年都进 行筛检：（1）所有2型糖尿病患者应从确 诊时和1型糖尿病患者病程超过5年时每年 检查1次以评估UAE/AER。（2）所有成 人糖尿病患者，不管UAE/AER如何，每 年应至少检查1次血清肌酐，并用血清肌 酐估计GFR。如果有CKD，需进行分期 。 （三）糖尿病肾病临床诊断标准 糖尿病肾病的国外诊断标准有美国肾脏 基金会（NKF）肾脏病预后质量倡议（ K/DOQI）指南标准（2007年）和英国国 民医疗服务（NHS）标准（2010年）。 我国目前仍无统一的糖尿病肾病诊断标 准，本共识推荐采用表3诊断标准，符合 任何一项者可考虑为糖尿病肾脏病变（ 适用于1型及2型糖尿病）： 诊断时，出现以下情况之一的应考虑其CKD是由 其他原因引起的： （1）无糖尿病视网膜病变；（2）GFR较低或迅 速下降；（3）蛋白尿急剧增多或有肾病综合征 ；（4）顽固性高血压；（5）尿沉渣活动表现； （6）其他系统性疾病的症状或体征；（7）血管 紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 受体拮抗剂（ARB）类药物开始治疗后2-3个月 内肾小球滤过率下降超过30%。 根据NKF-K/DOQI指南、NHS等标准，强 调白蛋白尿是2型糖尿病肾脏病变诊断的 必要依据，但不能涵盖正常白蛋白尿的糖 尿病肾病，忽略了GFR的诊断价值。考 虑到ADA指南建议每年检测CKD，本共 识提出糖尿病视网膜病变并CKD任何一 期的诊断标准，避免遗漏那些白蛋白尿 正常但eGFR下降的糖尿病肾病。 （四）糖尿病肾病的临床分期和病理分 级 1987年Mogensen建议，根据糖尿病肾病 的病理生理特点和演变过程，将1型糖尿 病患者的糖尿病肾病分为5期。 期：急性肾小球高滤过期，肾小球入 球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR 升高，伴或不伴肾体积增大； 期：正常白蛋白尿期，UAE正常（ 50 mlmin- 11.73 m-2的CKD患者时无需调整剂量， 当GFR在30-50 mlmin-11.73 m-2时减量 至50 mg 每日1次，GFR3.38 mmol/L （130 mg/dl），甘油三酯（TG）2.26 mmol/L（200mg/dl）。治疗目标：LDL- C水平降至2.6 mmol/L以下（并发冠心病 将至1.86 mmol/L以下），TG降至1.5 mmol/L以下。 2. 降脂药物的选择：研究表明他汀类药 物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾 功能减退，建议所有糖尿病患者均应首 选口服他汀类药物，以TG升高为主时可 首选贝特类降脂药。 2型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单 一降脂药大剂量时不良反应增加，为了 提高调脂治疗的达标率，往往需不同类 别调脂药联合应用。他汀类和贝特类联 用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝 特类未达标者，可考虑两药联合治疗。 尽管目前有证据表明两药合理联用是安 全的（ACCORD已经证明是安全的）， 但除非特别严重的混合性血脂异常，一 般应单药 治疗；必要时谨慎联合，但剂 量应小；两药分开时间服用；他汀类和 贝特类联用时，首选非诺贝特。 有以下特殊情况者慎用，包括老年、严 重肝肾疾病、甲状腺功能减退等，并严 密监测和随访，一旦发现异常，及时停 药。他汀类和依折麦布联用：单用他汀 类调脂药治疗后LDL-C仍未达标者，可 考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据 表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用 比单独增加他汀类剂量能更好地改善血 脂紊乱，且安全性好。 （1）三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG -CoA）还原酶抑制剂（他汀类）：抑制 细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即 HMG-CoA还原酶，造成细胞内游离胆固 醇减少，并通过反馈性上调细胞表面 LDL受体的表达，因而使细胞LDL-C受体 数目增多及活性增强，加速了循环极低 密度脂蛋白（VLDL）残粒或中间密度脂 蛋白（IDL）和LDL-C的清除。 轻至中度肾功能患者无需调整辛伐他汀 、氟伐他汀等他汀类的药物用量，但在 重度肾功能不全（如Ccr30 ml/min）时 需减量或禁用。肾脏疾病不影响阿托伐 他汀的血浆浓度和其降低LDL-C的效果 ，故肾功能不全患者均无需调整其用药 剂量，同时，由于阿托伐他汀与血浆蛋 白的广泛结合，血液透析并不能显著提 高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患 者中的用药经验 ，故仍需谨慎用药。 （2）胆汁酸螯合剂：包括考来烯胺、考 来替泊，主要为碱性阴离子交换树脂， 在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而 阻断胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便 排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收 ，能降低血总胆固醇（TC）及LDL-C水 平，但对TG无降低作用。胆汁酸螯合剂 在此肠道内不吸收，不参与肾脏代谢。 （3）烟酸：烟酸的降脂作用机制尚不明 确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减 少肝脏中VLDL合成和分泌有关，此外， 烟酸还具有促进脂蛋白酶的活性，加速 脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降低 TG的作用明显。但烟酸可导致糖代谢异 常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖尿病 患者中使用，若必须使用，应该定期监 测血糖水平。烟酸和阿昔莫司在肾功能 减退患者中应用证据有限，应谨慎或减 量使用。 （4）苯氧芳酸类：能增强脂蛋白酯酶的 活性，加速VLDL分解代谢，并能抑制肝 脏中VLDL的合成与分泌，可降低TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度 升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的 作用。有证据显示贝特类药物将会升高 增加心血管事件风险的血清肌酐和同源 半胱氨酸（Hcy）水平。 肾功能减退的糖尿病患者应根据其GFR 水平减少非诺贝特、吉非贝齐及苯扎贝 特等贝特类药物，并在严重的肾功能不 全患者中禁用。如非诺贝特不能用于透 析，且当GFR50 mlmin-11.73 m-2时禁 用。当患者的GFR60 mlmin-11.73 m-2 时应将吉非贝齐的用量减至600 mg/d， 当GFR15 mlmin-11.73 m-2时禁用吉非 贝齐。 （5）胆固醇吸收抑制剂：依折麦布附着 于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收 ，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的 转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增 加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁 分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固 醇在肝脏中的合成（如他汀类）。依折 麦布在不同肾功能水平下均无需调整剂 量。 （五）肾脏 替代治疗 GFR低于15 mlmin-11.73 m-2的糖尿病肾 病患者在条件允许的情况下可选择肾脏 替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和 肾脏移植等。 （六）其他治疗药 物应用、研制及展望 1. 微循环扩张剂 ：（1）胰激肽原酶肠 溶片（怡开）：有改善微循环作用。主 要用于微循环障碍性疾病