精品间断性粘液脓血便4月课件

病例 潘某，男，岁 间断性粘液脓血便月，发作时伴腹痛，每 日排便次，无发热。 曾在肠道门诊就诊，粪常规RBC60-80/HP, WBC:50-70/HP;粪细菌培养阴性 经抗生素治疗一度好转，但近一周复发。 平素经常有反复发作的口腔溃疡。 查体：一般状态良好，轻度贫血貌，腹软， 全腹轻压痛，以左下腹为著，未及包块。 入院后行结肠镜检查，提示全结肠粘膜充血 水肿，血管纹理模糊，乙状结肠及降结肠为 著，可见浅溃疡，呈连续性分布。 炎症性肠病 Inflammatory bowel disease, IBD 同济大学附属同济医院消化内科 杨文卓 副教授 Content IBD concept Epidermiology Etiology and pathogenesis UC Pathology clinical manifestation and complications lab test and examination(X-ray and endoscopy) Diagnosis differential diagnosis Management CD Pathology Compariation with UC IBDConcept 专指病因未明的炎症性肠病 （an idiopathic inflammatory bowel disease） 包括 溃疡性结肠炎 (Ulcerative colitis , UC ） 克罗恩病（ Crohns disease, CD ） 问题 UC和CD 相同点？ 不同点？ Epidermiology features 世界范围 地区差异（ Regions difference ） North America/ EuropeAsia 种族差异（ Race difference ） The White the Black The Jews non Jews 无性别差异（ no difference in sex ） 发病率呈增加趋势 我国的情况 发病率较欧美国家低 病情相对较轻 但近年发病率增高 Epidermiology features Etiopathogenesis Environment Heredity Infection Clean environment Smoking，diet polygenic disease： CARD15/NOD2(16),OCTN(5),G LD5(10) genetic heterogeneity MicroorganismMicroorganism Normal intestine floraNormal intestine flora Immune factor Immune tolerance depletionImmune tolerance depletion Abnormal immune response to normal antigenAbnormal immune response to normal antigen Inflammation IBD 环境因素 良好的生活环境：免疫耐受不健全 食物：甜食、高脂肪、低纤维饮食 药物 吸烟：对CD不利，对UC可能有保护 etiopathogenesis 遗传因素： 一级亲属发病率高于普通人群 单卵双胎发病率高于双卵双胎 多基因病 CARD15/NOD2(16),OCTN(5),GLD5(10) 遗传异质性 遗传易感性环境因素 etiopathogenesis 感染因素 微生物：副结核分枝杆菌（？）、麻疹病毒（ ？） 肠道正常菌群异常免疫反应（免疫耐受缺失 ） 抗生素及微生态制剂有一定效果 etiopathogenesis 免疫因素 免疫反应激活： 免疫耐受缺失 对肠道正常菌群产生免疫反应 免疫反应类型 CD: Th1 response UC: Th2 response etiopathogenesis 发病机制： 遗传易感性环境因素肠道菌群 激活 肠道免疫和非免疫系统 免疫调节失衡 抗原持续存在 过度免疫反应，丧失自限性 肠道炎症反应 etiopathogenesis 溃疡性结肠炎 一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠 慢性非特异性炎症性疾病 病变：局限于粘膜和粘膜下层 临床特点： 腹泻、粘液脓血便 腹痛 病变轻重不等 呈反复发作的慢性病程 Pathology 部位：结肠，呈连续性、弥漫性分布 多数在直肠乙状结肠 可扩展至降结肠、横结肠 亦可累及全结肠 大体： 弥漫性充血、水肿，溃疡 结肠变短、痉挛、缩窄 组织学特点：粘膜和粘膜下层弥漫性炎症 活动期： 固有膜淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润 中性粒细胞浸润 隐窝脓肿 溃疡 慢性反复发作 隐窝结构紊乱，腺体变形、排列紊乱、数目减 少 杯状细胞减少，pit细胞化生 炎性息肉形成 Pathology Clinical manifestation 发病特点: 起病缓慢 (少数呈急性或暴发性） 慢性经过 发作期和缓解期交替 临床表现：取决于 病变范围 疾病类型 分期 消化系统（Digestive system） 全身表现（General manifestation） 肠外表现（Outside intestine） 临床分型（Clinical classification） Clinical manifestation 消化系统 腹泻 Mechanism:malabsorbent/disturbance of colon movement mucoid and bloody purulent stool（粘液脓血便）: active disease ，owing to inflammation, erosion, ulcer The frequency and degree related to severity of UC Abdominal pain mild / moderate/severe and persistence(when toxic megacolon 中毒性巨结肠 occur); limited/diffuse; pain-defecationpain release , with tenesmus（里急后 重） Other symptom abdominal distention, poor appetite，nausea, vomiting Signs: mild / moderate ：mild tenderness, severe and fulminant：tenderness，rebound tenderness ，hypoactive bowel sounds Clinical manifestation 消化系统症状 腹泻：粘液脓血便活动期表现 腹痛：腹痛便意便后缓解 其他 腹胀，食欲减退、恶心、呕吐 体征: 轻、中度患者 ：轻压痛 重型或暴发性：压痛，反跳痛，肠 鸣音减低 Clinical manifestation 全身症状（ General manifestation） 发热（fever） 乏力（weakness） 消瘦(emaciation） 贫血（anemia） 低蛋白血症（hypoproteinemia） 水电解质平衡紊乱（ disturbance of fluid and electrolyte balance ） Clinical manifestation 肠外表现（ Outside intestine manifestation） 外周关节炎 (Periphery arthritis ） 结节性红斑 （ erythema nodosum ） 随UC控 制 坏疽性脓皮病 （ pyoderma gangrenosum ）或结肠切 巩膜外层炎 (Episclerotitis ） 除可缓 解 前葡萄膜炎 （ anterior uveitis ） 或恢复 口腔复发性溃疡 （ oral recurrent ulcer ） 关节炎 (acroiliitis ） 与UC并 存 强直性脊柱炎 ( ankylosing spondylitis ） 但与UC 本 原发性硬化 (primary sclerosing 身病情变 性胆管炎 cholangitis) 化无关 Clinical manifestation 临床分型（Clinical classification ）： 临床类型（ Type ） 程度（ Severity ） 范围（ Lesion extent ） 病期（ Stage ） Clinical manifestation 临床类型（ Type ）： 初发型: 慢性复发型:最常见; 慢性持续型: 急性暴发型: 少见，伴全身毒血症状； 中毒性巨结肠；肠穿孔; 败血症 Clinical manifestationclassification 病情严重程度分级（ Severity ） 症状 轻型 重型 腹泻 4次/d 6次/d 便血 少或无 多 发热、脉速 无 有，38 血沉 30mm/h 血红蛋白 正常 减低 结肠炎范围 直肠或直乙结肠 广 泛或全结肠 中型：介于轻型与重型之间 Clinical manifestation-classification 病变程度（ Lesion extent ） 直肠炎 直肠乙状结肠炎 左半结肠炎（ 结肠脾曲以下） 全结肠炎（扩展至脾曲以上或全结肠） 病情分期（ Stage ）: 活动期 缓解期 Clinical manifestation-classification Complications 中毒性巨结肠（Toxic megacolon） 癌变（Rectum or colon canceration ） 多见于病变广泛，病程长者 癌变常发生在粘膜下，易漏诊 其他 出血（Hemorrhage）:3% 穿孔（Perforation）:toxic megacolon 梗阻（Obstruction）:seldom Toxic megacolon（中毒性巨结肠） 多发于：暴发型或重症UC患者（5 ） 诱因：低钾、BE、抗胆碱能或阿片类 制剂 病变：广泛而严重，肠内容物与气体 大量积聚，致急性结肠扩张，横结肠 最重 临床表现：病情恶化，毒血症明显， 脱水，电解质紊乱；鼓肠，压痛，肠 鸣音消失；WBC 增高 ，X线平片结肠 扩张，结肠袋消失；易急性肠穿孔， 预后差。 Complications Laboratory test and auxiliary examination 血液检查（Blood test） 粪便检查（Feces test） 自身抗体（Autoantibody ） 结肠镜（Endoscopy） X线检查（Xray) Blood test Hb：中重型病例有轻中度下降 WBC：活动期可增高 血沉和CRP:活动期增高 血清白蛋白：可能减低 Laboratory test 粪便检查： 粪常规：RBC、WBC 多次病原学检查：排除感染性结肠炎 致病菌培养：痢疾杆菌、沙门菌、艰难梭菌等 找阿米巴滋养体、和包囊 粪便集卵和孵化：排除血吸虫病 Laboratory test 自身抗体检测 相对特异性抗体 抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA): UC 抗酿酒酵母抗体（ASCA): CD 来自于欧美的研究结果 有助于UC和CD的诊断和鉴别诊断 Laboratory test 结肠镜检查病理最重要手段 病变呈连续性、弥漫性分布，从直肠开始逆行向上扩 展 粘膜粗糙，呈细颗粒状；弥漫充血、水肿，血管 纹理模糊；质脆、出血，可附有脓性分泌物； 病变明显处可见弥漫性糜烂或多发性浅溃疡： 慢性病变者可见假息肉及桥形粘膜，结肠袋变钝 或消失。 auxiliary examination UC视频 病理： 弥漫性炎症细胞浸润(局限于粘膜 和粘膜下层） 急性期：糜烂、溃疡、隐窝炎、隐窝脓肿 慢性期：隐窝结构紊乱、杯状细胞减少 auxiliary examination crypt abscesses X线钡剂灌肠检查 粘膜粗乱和(或)颗粒样改变； 多发性浅溃疡（肠管边缘呈毛刺样或锯齿 状以及小龛影）；亦可有炎症性息肉（多发 性小充盈缺损）； 结肠袋消失，肠壁变硬，肠管缩短，变细 呈铅管样。 注意：重型或暴发型不宜作，以免诱发中毒 性巨结肠 auxiliary examination Diagnosis 在排除菌痢、阿米巴病、慢性血吸虫病 、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、 缺血性肠炎、放射性肠炎等疾病基础上 临床表现 结肠镜 钡灌肠检查 必要的化验：血常规、血浆蛋白，血沉、 血Na、K、CI等,有助于确定疾病严重程度 和活动性。 诊断原则 根据临床表现结肠镜检查中至少一项及粘 膜活检支持，可诊断本病。 临床表现BE检查中至少一项，可诊断 (但 不够可靠）。 临床表现不典型而有典型结肠镜表现及粘膜 活检（或BE改变者)，也可临床拟诊本病。 临床上有典型症状或既往史而目前结肠镜或 钡剂灌肠检查并无典型改变者，应列为“疑 诊”随访。 Diagnosis 完整诊断 临床类型 严重程度 病变范围 病情分期 并发症 诊断举例： 溃疡性结肠炎，慢性复发型，重度，全 结肠型，活动期，中毒性巨结肠 Diagnosis Differential diagnosis 慢性细菌性痢疾 阿米巴肠炎 血吸虫病 克罗恩病 大肠癌 肠易激综合征 其他 溃疡性结肠炎与CD的鉴别要点 Differential diagnosis 鉴别点 UC CD 症状 脓血便多见 有腹泻但脓血便少 见 分布 弥漫性，连续性 呈节段性 好发部位 远端结肠（直肠)为主 回肠末端和右半结 逆行向上 肠为主，直肠少见 炎症累及 粘膜层 透壁性 内镜表现 溃疡浅，弥漫性改变 纵行溃疡，鹅卵石样改 变 瘘管 无 常有 肠道狭窄 少见 常有 肉芽肿 无 常有 Management Objectives： 控制病情活动 维持缓解 防治并发症 一般治疗 药物治疗 手术治疗 治疗方案的选择 Management 一般治疗 休息 饮食：流质、少渣 心理治疗 对症治疗：水电解质平衡、贫血、低蛋白血 症等 继发感染者应用抗生素 Management 药物治疗 氨基水杨酸制剂 糖皮质激素 免疫抑制剂 Management 氨基水杨酸制剂 适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质 激素治疗已缓解者。 常用药物：SASP、5ASA（美沙拉 嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。剂型：片剂 、栓剂、灌肠剂 用法：4g/d，qid，3-4周后病情缓解可 减量使用3-4周，改维持量2g/d，长程 维持。 注意不良反应监测 Management药物治疗 糖皮质激素 适应症： 轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者； 重型活动期及急性暴发型患者 药物选择： 泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙 途径： 口服 静脉滴注：7-14天改口服；病情缓解后逐渐减 量至停药 保留灌肠：病变局限在直肠、乙状结肠者 Management药物治疗 免疫抑制剂 药物：硫唑嘌呤、巯嘌呤、环孢素 适应症： 对激素治疗效果不佳 对激素依赖的慢性持续型病例 用法： 加用这类药物后可逐渐减少激素用量 甚至停用。 Management药物治疗 手术治疗 紧急手术指征： 并发大出血、肠穿孔、重型患者特别是合并 中毒性巨结肠经积极内科治疗无效且伴严重 毒血症状者 择期手术指征： 并发结肠癌变 慢性持续型病例内科治疗效果不佳而严重影 响生活质量 虽然用糖皮质激素可控制病情但激素不良反 应太大不能耐受者 术式：全结肠切除回肠肛门小袋吻合术 活动期治疗方案 缓解期治疗方案 治疗方案的选择 活动期治疗方案： 原则：根据病情严重程度和病变部位，结合治疗反应 直肠炎： 5-ASA或激素保留灌肠/口服氨基水杨酸制剂 轻、中型： 口服氨基水杨酸制剂，辅以5-ASA或激素灌肠 疗效不佳者改为口服激素 病变广泛累及全结肠者一开始即予口服激素 重型： 静脉使用激素后改口服，足量治疗7天症状无改善者需考 虑环孢素静滴或手术治疗 激素疗效不佳或激素依赖的慢性持续型：加用免疫抑制 剂 仍疗效不佳或药物不良反应严重已明显影响生活质量者 考虑手术治疗 治疗方案的选择 缓解期维持治疗 以氨基水杨酸制剂维持治疗 我国：以有效治疗量的半量维持治疗1-2年 国外：以活动期有效治疗量相同量维持缓解 效果，疗程3-5年 病情重、复发频的患者维持治疗的剂量宜大 、疗程宜长 对慢性持续型用免疫抑制剂能获得缓解者： 用原剂量作维持治疗 治疗方案的选择 病例 潘某，男，岁 间断性粘液脓血便月，发作时伴腹痛，每 日排便次，无发热。 曾在肠道门诊就诊，粪常规RBC60-80/HP, WBC:50-70/HP;粪细菌培养阴性 经抗生素治疗一度好转，但近一周复发。 平素经常有反复发作的口腔溃疡。 查体：一般状态良好，轻度贫血貌，腹软， 全腹轻压痛，以左下腹为著，未及包块。 入院后行结肠镜检查，提示全结肠粘膜充血 水肿，血管纹理模糊，乙状结肠及降结肠为 著，可见浅溃疡，呈连续性分布。 诊断：溃疡性结肠炎 中度 初发型，全结 肠型，活动期 治疗：给予甲强龙mg,qd,ivgtt，天 后该强的松40mg,qd,po,并加用SASP4g/d ，症状改善后强的松逐渐减量至停药，以 SASP2g/d维持至今。 克罗恩病 概念： 是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性炎性肉芽 肿性疾病 病变特点： 多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化 道均可受累 呈节段性或跳跃式分布 临床特点 腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻 可伴全身症状和肠外表现（关节、皮肤、口腔、眼、肝 ） 有终生复发倾向 Pathology 好发部位： 回肠末段与邻近右侧结肠：50% 只涉及小肠者占其次，主要在回肠 局限在结肠：20%（右半结肠多见） 可同时涉及阑尾、直肠、肛门 口腔食管、胃、十二指肠少见 溃疡性结肠炎与CD的鉴别要点 Differential diagnosis 鉴别点 UC CD 好发部位 远端结肠（直肠)为主 回肠末端和右半结 逆行向上 肠为主，直肠少见 分布 弥漫性，连续性 呈节段性 炎症累及 粘膜层 全层，透壁性 非干酪样肉芽肿 无 有 内镜表现 溃疡浅，弥漫性改变 纵行溃疡，鹅卵石样改 变 症状 脓血便多见 有腹泻但脓血便少见 瘘管 无 常有 肠道狭窄 少见 常有 大体形态特点： 病变呈节段性或跳跃性， 粘膜溃疡：鹅口疮样 纵行 和裂隙溃疡 鹅卵石样 病变累及肠壁全层 肠壁增厚，肠 腔狭窄 Pathology 组织学特点： 非干酪坏死性肉芽肿（类上皮细胞、多核巨细胞 ） 可发生在肠壁全层和局部淋巴结 裂隙溃疡，呈缝隙状，可深达粘膜下层甚至肌层 肠壁各层炎症，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋 巴组织和纤维组织增生 Pathology Clinical manifestations 消化系统表现 腹痛：最常见（与痉挛、梗阻、脓肿、穿孔有关） 腹泻：常见 （一般无肉眼脓血） 腹部包块：1020%（粘连、增厚、内瘘、脓肿形成 ） 瘘管形成：特征性表现（透壁性炎性病变穿透肠壁全 层至肠外组织和器官） 肛门周围病变：瘘管、脓肿、肛裂（少数为首发或突出 表现） 全身表现 发热：少数为主要症状 营养障碍：消瘦、贫血、低蛋白血症、vitamin缺 乏 肠外表现：杵状指、关节炎、结节性红斑等 消化系统表现 腹痛 腹泻 腹部包块 瘘管形成：特征性表现 肛门周围病变：瘘管、脓肿、肛裂（少数为首发或突出表现 ） 全身表现 发热： 营养障碍：消瘦、贫血、低蛋白血症、vitamin缺乏 肠外表现：杵状指、关节炎、结节性红斑等 Clinical manifestations Complications 肠内并发症 肠梗阻 腹腔内脓肿 急性穿孔 便血 癌变 肠外并发症 胆石症、尿路结石、脂肪肝 实验室和辅助检查 实验室检查 贫血 活动期：WBC ,血沉 ，白蛋白 ； 粪隐血常 自身抗体检查 X线钡餐或灌肠检查 多发性、节段性炎症，纵行性或裂隙状 溃疡 鹅卵石样改变 瘘管、假息肉形成，多发性狭窄 跳跃征、线样征 B超、CT、MRI检查： 显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿 辅助检查 实验室和辅助检查 结肠镜检查 节段性分布，见纵行溃疡，周围粘膜正常或 增生成鹅卵石样 病变之间粘膜外观正常 可见肠腔狭窄、炎性息肉 深部活检：粘膜固有层见非干酪坏死性肉芽 肿活化淋巴细胞聚集 实验室和辅助检查 X线与结肠镜检查应相互配合 结肠镜检查观察病变 早期识别 病变特征的判断 病变范围及严重程度的估计较为准确 可取活检 X线检查 观察全胃肠道，特别在显示小肠病变、肠狭窄及 瘘管方面有重要价值 实验室和辅助检查 Diagnosis 在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢 性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎 及白塞(Behcet)病等疾病的基础上 临床表现：慢性反复发作性右下腹或脐周痛、腹块 等 X线 内镜 病理 CD诊断要点 根据临床表现，若影像学或内镜表现符合， 可以临床诊断本病。 如活检粘膜固有层见非干酪坏死性肉芽肿或 大量淋巴细胞聚集更支持诊断。 鉴别困难时需靠手术探查获得病理诊断 诊断举例： CD小肠型、中度、活动期、肛周脓肿。 Diagnosis WHO推荐的CD诊断要点 项目 临床表现 X线表现 内镜表现 活检 切除标 本 非连续性或节段性病变 + + + 铺路石样表现或纵行溃疡 + + + 全层性炎症病变 + + + + （腹块） （狭窄） （狭窄） 非干酪性肉芽肿 + + 裂沟、瘘管 + + + 肛门部病变 + + + 具有者为疑诊，再加上3项中任何 一项可确诊。有第项者，只要加上3项 中任何两项亦可作出临床诊断。 Diagnosis Differential diagnosis 各种肠道感染性和非感染性炎症疾病及 肠道肿瘤鉴别 肠结核 小肠恶性淋巴瘤 溃疡性结肠炎 急性阑尾炎 其他：血吸虫病、慢性细菌性痢疾、阿米巴 肠炎 肠结核 肠外结核病史 病变主要涉及回盲部，多为横向溃疡，不呈 节段性分布 瘘管及肛门周围病变少见 OT试验阳性 诊断性抗结核治疗有效 病理发现干酪坏死性肉芽肿 Differential diagnosis 小肠恶性淋巴瘤 较长时间局限于小肠，部分患者可呈多灶性分 布 X线见肠段内广泛侵蚀，呈较大的指压痕或充盈 缺损 B超或CT见肠壁明显增厚、腹腔淋巴结肿大 Differential diagnosis Management 治疗目的 控制病情活动、维持缓解、防治并发症 治疗措施 一般治疗 药物治疗 手术治疗 一般治疗 戒烟 高营养低渣饮食、补充维生素 要素饮食或完全胃肠外营养 Management 药物治疗 氨基水杨酸制剂 糖皮质激素 免疫抑制剂 抗菌药物 其他：infliximab Management 氨基水杨酸制剂： 用于控制轻型患者的活动性；也可用作 缓解期或手术后的维持治疗用药 SASP仅适用于病变局限在结肠者 美沙拉嗪适用于病变在回肠末端及结肠 者 Management- 糖皮质激素 控制病情活动性最有效的药物，适用于中、重 型患者或对氨基水杨酸制剂无效的轻型患者 给药前须排除腹腔脓肿等感染的存在 初始剂量要足（泼尼松40mg/d） 减量要慢，病情缓解后逐渐减少，每周减5- 10mg /d, 至20mg/d后加用氨基水杨酸制剂， 每10-14d减5mg。 激素依赖（减量或停药后复发）加用免疫抑制 剂 长期激素治疗应补充钙剂即维生素D。 布地奈德在肠道局部起作用，全身不良反应减 少 Management- 免疫抑制剂 适用于激素治疗效果不佳或对激素依赖病例 用法：硫唑嘌呤（1.5-2mg/kg/d）， （0.75-1.5mg/kg/d) 显效时间为月，在激素使用过程中加用 ，继续使用激素月后再将激素逐渐减量 至停药，然后以治疗量的硫唑嘌呤和 长程维持 不良反应：WBC减少、胰腺炎、肝损等 Management 抗菌药物 药物：甲硝唑（10-15mg/kg/d)、环丙沙星（ 500mg/次，） 控制病情活动有一定疗效，对并发症有治疗 作用 一般与其他药物联合短期应用，以增强疗效 其他 抗TNF-单克隆抗体（infliximab):对传统治 疗无效的活动性CD有效，重复治疗可取得较 长期缓解 Management 手术治疗 适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、 瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出 血） 肠梗阻：功能性？机械性？ 对没有合并脓肿形成的瘘管，积极内科保守 治疗有时亦可使其闭合。 方式：病变肠段切除。 术后复发率高，美沙拉嗪、甲硝唑或免疫抑 制剂可减少复发，宜术后予应用并长期维持 Management Prognosis 治疗好转 自行缓解 多数患者反复发作，迁延不愈。 相当部分患者在其病程中因出现并发症而手 术治疗甚至多次手术治疗，预后不佳。 T2YTpaQIsIWEs!F2VvAC7S3BSlNyhC!#2*9cH+!YtbX6ADJhUQBGts0N!3I2SgYaBulHThy%+c$GQR5czyEeX%#ciECJl)68yK39pa(gu)n&fLNRkRFgqR-Ielxhd#XIW*EhB)9EWv04aXLe+Z!+Jgiaokvg8C(UzBmn+Qt7pOQ-0qHk)dAyMJDtXjd0cbrlp+LWId*vgZ$t+dEUscD+&W5dFOAGH8MW89s-Bbmu)p3Ao3LRZCnWDsCUFpFM7dSLwN%N!oF4fzok(P9R8U8bgTg4V%mFhZwhttLJQ+e%N4YE1L$kyOCAilCsnTlxTUtp*GVB&xM95y-2v)H&yK-vv4HjGo2t$Cx&ySocNb&M(aa)xOVkOPM+p(X$UP9+hLKg- 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