药物性肝损害_机制诊断和防治第二军医大学长征医院 推荐课件

药物性肝损害 机制、诊断和防治 第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉 2007.7 一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于 药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发 生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾 病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各 种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆 汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化 等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人 的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。 1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。 对药物性肝损害认识上存在的误区 内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用 一、药物性肝损害的流行病学 据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的 总发生率达到3-9% Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 药物性肝病的发生率 每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国Sgro等19972000调查81301例居民 几种药物引起肝病的发生率 发生率（1/100,000例病人) 异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000 雌激素10-25 酮康唑5-50 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠 、氯氟西林 1-10 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥 因、特比萘酚、双氯西林 0.5-3 米诺环素0.1-1 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514 药 物 药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热 其它肝炎 90 其它肝炎 60 一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 50% 死亡 药物性 25 美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50 因素影响举例 年龄60岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类 性别女性多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 剂量血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素A 遗传家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 药物性肝病的易患因素(1) Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 因素影响举例 酗酒肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/艾滋 病 过敏反应增加磺胺药 肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 药物性肝病的易患因素(2) Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 二、肝脏如何处理化学物质 肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而 是“处理”？ I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸 药物的代谢转化 CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族 例：CYP1 亚家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2 CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等 1相药酶细胞色素P450(CYP450) CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素 1相药酶细胞色素P450(CYP450) CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性 1相药酶细胞色素P450(CYP450) 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 2相药酶结合反应酶 三、药物性肝损害的发生机制 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 释出 酶类 药物 大分子蛋白或脂肪、 核酸等共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2 ） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳机制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 诱导脂质过氧化 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷 直接毒性作用特点 “间接”毒性作 用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 “增毒 ”CYP450 P450诱导剂（药）P450抑制剂（药） 药物毒性更强 药物毒性减弱 “减毒 ”CYP450 P450诱导剂（药）P450抑制剂（药） 药物毒性减弱 药物毒性更强 “间接”毒性作 用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 免疫“毒性”作用（1 ） 特点： 1.不可预测预测 性； 2.仅发仅发 生在某些人或人群（特异体质质），或有家 族 集聚现现象； 3.与用药剂药剂 量和疗疗程无关； 4.在实验动实验动 物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织组织 器官损损害的表现现。 免疫“毒性”作用（2 ） 依据： 1.使用过过某种药药物后，出现发热现发热 、关节节痛、皮疹 等 “肝外表现现”； 2.血液学检查发现检查发现 嗜酸性细细胞增多、循环环免疫复 合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织组织 学检查检查 表现为现为 嗜酸性细细胞浸润润、肉芽肿肿 形 成等。 免疫“毒性”作用（3 ） 典型药物性肝炎氟烷烷肝炎 ： 1.可为轻为轻 度肝损损，也可为为暴发发性肝炎； 2.肝损损出现现在多次用药药之后，首次接触极少发发生肝炎。一般 在用药药后的28天内出现现肝损损， 3.女性和过过度肥胖者易发发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细细胞增高、 肝脏脏嗜酸性细细胞浸润润、循环环免疫复合物阳性、抗体可与多 种 肝脏脏蛋白抗原结结合，包括细细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动动物模型，发现发现 了氟烷烷肝炎家兔的血清中存在一种特异 性 抗体，与氟烷烷修饰饰的肝细细胞决定基结结合，而对对照组组家兔没 有 这这种抗体。 四、药物性肝损害的诊断 急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压 药物性肝损伤的临床类型 病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者） 临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应 辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验 基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善 参考条件 “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药 80(4.74%) 激素制剂 78(4.62%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 引起肝损伤的化学药物 n雷公藤 n昆明山海棠 n千里光 n苍耳子 n艾叶 n蓖麻子 n一叶秋 n油桐子 n黑面叶 n相思子 n望江南子 n野百合 n鱼藤 n合欢皮 n猪屎豆 n苦楝子 n苦楝皮 n贯众 n钩吻 n及己 n黄药子 n藤黄 n大风子 n常山 n薄荷 n棉花子 n喜树 n马桑叶 n冬青叶 n地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 2000年版中国药典 常见损害肝脏的中草药（部分） 诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴 露史，包括服用药物起止日期、剂量等。 然后进行全面分析，综合判断，符合上述 基本条件者可以作出初步诊断，如再加上 参考条件中任何2项者可以确诊。 几个需要重视的临床问题 1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题； 2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例 ； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物的现状与后果； 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害； 8. 特殊工种的流行病学意义。 五、药物性肝损害的预防 药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？ 如何预防？ 预防策略： 1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类。 不容忽略的几个问题 药物大多数是在肝脏代谢 药物间的相互作用的不可预测 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度 预防性使用“保肝”药的几个特殊情况： 1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物。 抗菌药？镇静安眠药？ 六、药物性肝损害的处理 处理原则： 1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； 2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植； 5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。 治疗措施： 1.急性中毒时的透析治疗； 2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.利胆、退黄药物； 4.保护和维持肝脏功能； 5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用； 6.积极有效地治疗药物性重型肝炎; 7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素B6静点 。 必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 1.抗结核治疗过程中出现的尴尬； 2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害； 3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性； 4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用； 5.原有肝损害患者的用药问题。 七、甘草酸制剂的护肝作用 甘草的秘密天然甘草酸 F为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？ F为什么“甘草”会倍受医生关注？ F明确的抗炎保肝作用 F广泛应用于各类肝损伤治疗 认识甘草 甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮 外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱 ，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀 状或环状。花期67月，果期79月。生 于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜 干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。 认识甘草 神农本草经记载，甘草根是常用的 中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒 性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性 平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸 药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠 溃疡、咳嗽、支气管炎等。 甘草酸制剂概述 甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成 以18和18两种异构体形式存在 甘草酸制剂具有多种药理作用 18甘草酸 和18甘草 酸存在多个手 性碳，但只有 C18位手性 碳原子构型不 同，由此产生 立体差异性 18甘草酸（异 甘草酸） 18甘草酸 C18反式构型 C-18顺式构型 甘草酸同分异构体 甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤 甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 河南诊断与治疗杂志1999；13；1 甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 中国医院药学杂志 2003；23；12 甘草酸粗 提混合物 以天然 甘草酸 单铵盐 为主的 混合复 方制剂 天然 甘草 酸二 铵盐 天然 甘草 酸单 铵盐 强力宁 美能 甘利欣 天然甘 草酸手 性异构 体镁盐 第一代 第二代 第三代 第四代 甘草酸制剂的研发历程 甘草酸家族最新一代天晴甘美 通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的 全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤 研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房 2 0 睾丸 0406080 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 美能 天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤 抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜 抗肝纤维化 解毒，抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响 吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68 天晴甘美具有多种肝细胞保护机制 天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子， 防治药物性肝损伤 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘 草酸药物研究，2001，10（9）：29 *p 0.05; * p 45 UL 为异常，肝损害程度参照抗 癌药药物毒性的反应分级标准。 甘美对白血病化疗者肝脏的保护作用 4.3 8.7 0 0 8.7 1313 ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5 ，P 0.05 药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异 体质性肝毒性两种； 药物性肝损伤的诊断较为困难； 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和 保肝，必要时应用免疫抑制剂； 天晴甘美可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗 总 结 gH-qR8A!iJ1sTbC%kM3uWdE*nO5xYfG-pQ8z#hJ0rTaB$kL2uVcD*mN4wXeG)oP7yZhI+qS9A$jK1tUbD&lM4vWeF(nP6xZgH-qR8A!iJ1sTaC%kM3uVdE*nO5wYfG-pQ7z#hJ0rSaB$kL2tVcD*mN4wXeG)oP7yZgI+qS9A!jK1tUbC&lM4vWdF(nP6xYgH-qR8z!iJ1sTaC%kL3uVdE*mO5wYfG)pQ7z#hI0rSaB$jL2tVcD&mN4wXeF%lM3vWdE(nO6xYfH-pR8z#iJ0sTaB%kL3uVcE*mN5wXfG)oQ7y#hI+rS9B$jK2tUcD&lN4vXeF(oP6yZgH+qR9A!iK1sTbC%lM3uWdE(nO5xYfH-pQ8z#iJ0rTaB%kL2uVcE*mN5wXeG)oM4vWeF(nP6xZgH- qR8A!iJ1sTaC%kM3uVdE*nO5wYfG-pQ7z#hJ0rSaB$kL2tVcD*mN4wXeG)oP7yZgI+qS9A!jK1tUbC&lM4vWdF(nP6xYgH-qR8z!iJ1sTaC%kM3uVdE*mO5wYfG)pQ7z#hI0rSaB$jL2tVcD&mN4wXeF)oP7yZgE(nO6xYfH-pR8z#iJ0sTaB%kL3uVcE*mN5wXfG)oQ7y#hI+rS9B$jK2tUcD&lN4vXeF(oP6yZgH+qR9A!iK1sTbC%lM3uWdE(nO5xYfH-pQ8z#iJ0rTaB%kL2uVcE*mN5wXfG)oQ7yZhI+rS9A$jK2tUbD&lN4vWeF(oP6xZgH+qR8A!iK1sTbC%kM3uWdE*nO5xYfG- 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