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文档简介

妊娠滋养细胞疾病 Gestational Trophoblastic Disease,GTD 广州中医药大学第二临床医学院广州中医药大学第二临床医学院 妇科教研室 一代宗师,医界楷模 我决不相信“癌症治不好,治好的不是癌症” 的说法。 宋鸿钊 其对滋养细胞疾病的贡献: l研究出卓有成效的化疗方案 l保留了患者的生育功能 l1996年被授予英国皇家妇产科医师学院院士 学习的重要性 l临床少见,极易误诊、漏诊 l一旦误诊,甚至误命 l治疗是在和时间赛跑 重点 难点 疑点 诊断及 鉴别诊断 治疗 病因 妊娠滋养细胞疾病的分类 l滋养细胞疾病 妊娠性 非妊娠性 妊娠滋养细胞疾病 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤 滋养细胞? 着 床 过 程 胚泡 滋 养 细 胞 插 入 子宫内膜 滋养细胞? 滋养细胞 变成肿瘤的 正常的滋养细胞 结 构 功能 相似 滋养细胞? 生长活跃 侵蚀母体组织 极易侵入母体血液 产生HCG等糖蛋白和性激素 功能特点 令人难以理解的是! l为什么正常妊娠滋养细胞入侵母体到一 定程度即可停止继续入侵,不产生任何后 患,而变成肿瘤的滋养细胞却可不断在母 体造成破坏,以致母体死亡? 妊娠滋养细胞疾病的特点 1、临床表现生长极快。具有极强的入侵母体的 能力。而且很早就可以通过血运传播至全身,破坏力 极强。 2、产生激素滋养细胞肿瘤均可产生大量的激素 (HCG)。其存在可作为诊断依据,也是观察病情 变化、评定治疗效果以及预测有无复发时一项极好的 监测肿瘤标记物。 妊娠滋养细胞疾病的流行病学 l在欧美国家少见,东南亚各国则多见 l80年代初,宋教授首先领导我国23个省市,开展了全 国性的大规模回顾性调查,共调查202万余妇女,结果如 下: l江西、贵州高发;上海、江苏发病率低 l广西壮族、内蒙古蒙族发病高于汉族 l20岁以下40以上易发 l经产妇高发于初产妇,尤其6胎以上 妊娠滋养细胞疾病的病因学 l营养不良学说 l病毒学说 l内分泌失调学说 l孕卵缺损学说 l种族学说 l细胞遗传异常学说 l免疫学说 中医病因病机 “鬼胎” 主要机理是素体虚弱,七情郁结,湿 浊凝滞不散,精血虽凝而终不成形,遂成 “鬼胎”。 常见证型有气血虚弱、 气滞血瘀、 寒湿郁结、 痰浊凝滞 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤 妊娠滋养细胞疾病分类 l 葡萄胎 (水泡状胎块) hydatidiform mole 葡萄胎概述 是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生,终末绒毛变成是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生,终末绒毛变成 水泡,水泡间相连成串,形如葡萄得名,亦称水泡,水泡间相连成串,形如葡萄得名,亦称” ”水水 泡状胎块泡状胎块” ”。 良性疾病,可发展为恶性 病变局限于宫腔内 分为完全性和部份性葡萄胎两种 葡萄胎的病理变化 l镜下特点: l 绒毛间质水肿而肿大 l 间质血管稀少或消失 l 滋养细胞有不同程度的增生 黄素化囊肿: l 由于滋养细胞显著增生,产生大量绒毛膜促性腺激素(HCG ),刺激卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞,使发生黄素化而形成黄素 囊肿 注意:不要混淆! l“胎盘绒毛水泡样变” l“水泡样退行性变” l 不属于葡萄胎范畴! l 常见于稽留流产的标本,可见胎盘上有少数几 个水泡,但病检不见有滋养细胞增生 侵蚀性葡萄胎 Invasive mole 侵蚀性葡萄胎 l侵蚀性葡萄胎指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至 子宫以外组织器官(肺、阴道、宫旁、脑等) l恶性疾病由葡萄胎发展而来;多数在葡萄胎清 除后6个月内发生 l镜下可见绒毛结构或“绒毛鬼影”,滋养细胞有不同 程度的增生 妊娠性绒癌 是恶变的滋养细胞失去绒毛结构而散在地侵蚀子宫 肌层和血管或转移至其他器官,引起出血坏死. l继发于正常或异常妊娠之后:其中50发生于葡萄 胎之后,25发生于流产之后,22.5发生于足月妊 娠之后,2.5发生于异位妊娠之后 l继发于葡萄胎的绒癌多数在葡萄胎清除后1年以上 发病 绒癌病理 l宫壁见2-10cm紫兰色结节,常伴出血、坏死及感 染 l肺、阴道等转移灶亦有相似改变 l宫旁静脉中往往发现癌栓 l卵巢也可形成黄素囊肿 l镜检找不到正常的绒毛结构,仅见成团的滋养细胞, 及出血坏死组织,无间质细胞,无固定的血管. 三种滋养细胞疾病的比较 病名病理改变变病变变范围围良恶恶性 葡萄胎绒绒毛水肿变肿变 性形成串 串水泡状物 局限于子宫宫良性 侵蚀蚀性 葡萄胎 葡萄胎组织组织 深度侵蚀蚀至子宫宫肌层层或 转转移至其他器官 具有一 定的恶恶 性 绒绒癌滋养细细胞高度增生并 大片侵犯伴有明显显广 泛的出血坏死 至子宫宫肌层层和 血管常伴远处远处 转转移 具有高 度恶恶性 演变过程 足月妊娠 各种流产 宫外孕后 绒癌 葡 萄 胎 侵蚀性葡萄胎 讨论病例1 l王某,女,42岁,以“停经50天,阴道不规则流血8”2004.7.27 来诊。 l患者平素月经正常,28天一潮,已婚10年未育,无避孕。 Lmp2004.6.7。2004.7.12开始出现作闷欲呕,渐加重,甚则食入 即吐,并于19日开始出现不规则阴道流血,出血量不多,时下时 止。发病以来无明显腹痛,无腰痛。舌淡红,苔薄白,脉细滑。 l7月26日在外院曾查HCG:600,000miu/ml B超:子宫增大如孕2月,宫腔内未见孕囊,宫腔内充满闪亮密 集光点及大小不等蜂窝状小暗区。左侧附件区见一边界清晰、壁 薄的液性包块,4x4.5x4cm。 本病例与我们已经学过的妊娠病有何不同 之处? 复习相关知识 l一般早孕反应开始的时间? 67周 l妊娠期HCG数值变化规律? l第高峰:孕810周 l第高峰:孕260天 l第峰比第峰高 l正常妊娠HCG值中位数为:100,000miu/ml l最高值一般为:200,000miu/ml l正常宫内妊娠的B超特点: 双环征 B超正常宫内孕 本病例特殊之处? l1、早孕反应出现时间早且明显 l2、HCG大大高于同期正常妊娠 l3、B超下子宫大于停经月份,宫腔内未见孕囊,宫 腔内充满闪亮密集光点及大小不等蜂窝状小暗区。 “落雪状” “蜂窝状” l伴有卵巢黄素化囊肿:囊肿表面光滑,壁薄,双侧 均可发生,大小不等。 B超宫内“蜂窝状” B超卵巢黄素化囊肿 诊断 l结合临床和B超,单项hCG高值,可确定葡萄胎 的诊断 lB超仪诊断无任何创伤,确诊率高,实为确 诊葡萄胎的有力措施 lhCG的准确定量试验为诊断葡萄胎的重要检 验 鉴别诊断 l双(多)胎妊娠:hCG量也较单胎为高。在葡萄 胎hCG量远较正常值为高,且持续为高水平。 B超 有助鉴别。 l流产:也会有停经、阴道流血,但HCG值低于正 常妊娠,B超有助鉴别。 治疗 l原则:一经确诊,应及时予以 l 清除! 诊治经过 l医生建议:立即住院,尽快清除宫内葡萄胎组织。 l患者及家属意见:由于结婚10年未孕,不能接受事实,抱着侥 幸心理拒绝住院,要求自行回家观察,表示会定期返院复查 l医嘱:1、建议胸片了解肺部情况; l2、葡萄胎组织排出时可能随时会引起阴道大出血; l3、可能由于卵巢黄素化囊肿蒂扭转而引起急腹痛; l4、患者40岁,为恶变高危人群。 l结果:1、劝阻无效,患者签字拒绝住院 l 2、拒绝行胸片检查 演变情况 l1周后患者由于突然大量阴道出血,并排出水泡样组织 物而急诊入院。 l处理: 1、即复血常规、血型、凝血三项; 2、查血HCG定量; 3、即查胸片。 (结果:血常规提示Hgb:9.0g,胸片正常,HCG未回) 4、即送手术室输液下行清宫术。 清宫术 操作难点 l难点: l 子宫大而软 l l 出血多 易穿孔 手术注意事项 1、在输液、备血的情况下清宫。 2、充分扩张宫颈后,选用大号吸管轻柔、快速吸宫。 3、吸管不要顶到宫底,在宫腔中转动。 4、缩宫剂用在大部分葡萄胎吸出后,以免缩宫剂促使子宫强烈 收缩迫使葡萄胎绒毛大量进入血循环中,造成栓塞或转移。 5、 子宫大小在12W内尽可能一次清干净,但第一次清宫不必 过于追求完全,以致损伤较软的宫壁。可于1周左右,再做第二 次刮宫术。 手术过程 l术前妇检:外阴阴道血污,宫颈光滑,子宫前位 ,增大如孕11周,质软,活动好,轻压痛,左附件 可及一囊性包块,边界清晰,表面光滑,无压痛。 l术前宫深13cm,扩宫至9号,用8号吸管吸出葡萄 样组织物约60g,送病理。术中出血约150ml,术中 生命体征平稳,术后宫深12.5cm,予催产素10u肌 注。 卵巢黄素囊肿的处理 l一般无须处理。 l如发生扭转,时间不长者,可行腹腔镜 下复位并剔除囊肿;若扭转时间长,血运 恢复不良,则应切除患侧附件,保留健侧 。 术后处理 l术前HCG结果回复:1800,000miu/ml l术后病理证实为“葡萄胎”,且以小葡萄为主 。 l术后西医予预防感染治疗,中药予生化汤加 味祛瘀生新,益气养血: l益母草30、枳壳15、炙甘草1.5、炮姜3、川芎 6、桃仁10粒、当归15、首乌15、党参20 生化汤 l对于产后、清宫术后气血骤虚而有瘀血未净之体 ,难得相宜,而生化汤能寓养于通,祛瘀生新,实 为产后良方。 l有学者以生化汤加益母草做动物实验,结果显示 该方对正常育龄小鼠有对抗雌激素所致的子宫充血 水肿增生肥厚的作用,而对去卵巢小鼠则可促进子 宫增重,提示该方既能化又能生的双向调节作用。 术后处理 l建议患者: l1、行全子宫切除; l2、预防性化疗。 全宫切除及预防性化疗的适应症 l子宫切除:年龄超过40岁 l 只能去除病变侵入局部的危险,不能防止 转移的发生 l预防性化疗:HCG106 l 40岁 l 子宫12W l 黄素化囊肿较大(6cm) l 滋养细胞高度增生或伴不典型增生 l 有咯血病史或可疑转移灶 l 无随诊条件 l 重复性葡萄胎 l 病理以小葡萄为主 预后 l葡萄胎排空后发生侵犯子宫或转移率分别为 15%及4% l具有高危因素病例较低危病例的发生几率约高 10倍。 跟踪 l患者仍有生育要求,不愿切除子宫,担心化疗药 物影响日后生育,拒绝预防性化疗。 l妊娠滋养细胞疾病的随访非常重要! l忽视随访,等于前功尽弃! l尤其是葡萄胎排空后HCG的消退规律对预测其自 然转归非常重要! 随访计划 监测HCG 每周一次,共三个月 每半月一次,共三个月 每月一次,共半年 每半年一次,共一年 症状 有无异常阴道流血、咳嗽、 咳血及其它转移症状 体检 妇科检查 盆腔B型超声 X线胸片检查 避孕 以2年为宜 不宜使用宫内节育器、避孕药 建议用避孕套 术术后监测时间监测时间血HCG定量(miu/ml ) 第一周1200,000 第二周1100,000 第三周900,000 第四周800,000 第五周600,000 第六周1000,000 第七周1200,000 第八周1600,000 第九周2000,000 术后HCG在最初5周内一度下降,第六周又开始升高 患者定期监测血HCG定量一览表 随访结果 l症状: 术后阴道流血量不多,术后4周阴道流血干净。第 六周始又见少许阴道流血,淋漓至第九周未净。 无咳嗽, 无胸痛,无头痛、呕吐等。 l 妇检:术后4周:外阴阴道正常,未见紫蓝色结节,宫颈 光滑,子宫大小正常,无压痛,左附件包块:4x4x3.5cm。 术后8周、9周妇检左附件包块已消失。 l 胸片:术后第4、第8周查胸片无异常,第九周查肺CT未 见异常。 随访结果B超 宫宫腔情况肌层层情况左附件包块块 术术后2周线线状反射均匀4x4x4.5 术术后4周线线状反射均匀4x4x3.5 术术后6周线线状反射均匀3x3x3.5 术术后8周线线状反射见见局灶性强 光点 未见见 术术后9周线线状反射见见弥漫性强 光点 未见见 诊断侵蚀性葡萄胎! l临床表现:葡萄胎清除后半年内出现不规则阴道流血 或转移灶症状(咳嗽、胸痛、头痛等)。 l辅助检查: HCG:葡萄胎清除后8周以上持续高水平,或曾一度降 至正常水平又迅速升高 B超:宫壁显示局灶性或弥散性强光点或光团与暗区相 间的蜂窝状病灶。彩超可提示宫壁血流丰富 鉴别诊断 l残余葡萄胎:B超提示宫腔有残余组织。若可疑 ,再次刮宫。 l卵巢黄素化囊肿未萎缩:B超可分辨。 l但此两种情况一般HCG不高于1000miu/ml 与绒癌的鉴别 l葡萄胎排空后半年内发病诊断为侵蚀性葡萄胎 l葡萄胎排空后一年以上发病诊断为绒癌 l葡萄胎排空后半年至一年内发病者,可能为侵 蚀性葡萄胎或绒癌,需组织学检查鉴别 治疗 l化疗 为主 l手术 为辅 l中医中药 减轻化疗反应及减少并发症 讨论病例2 l李某,女,25岁,以“足月顺产后3月,阴道不规则流血7周, 咳嗽1周伴咯血2次”于2004.6来诊 l患者已婚2年,G3P1A2,2004.3顺产一女婴,产程顺利,女婴 健康。产后3周恶露干净,一直哺乳至今。第5周始又见阴道流血 ,时下时止,时多时少,至今未净,当地医院诊为“子宫复旧不全 ”,给予催产素及生化汤治疗,阴道流血情况未改善。1周前开始 出现咳嗽,干咳无痰,昨日及今日分别咯血1次,鲜红色,量不多 。 l接诊后应该如何处理? 协诊要点 l一、体征: l妇检:外阴正常,阴道后壁可见一直径约1cm紫蓝色结节, 宫颈光滑,子宫前位,稍胀,软,活动好,无压痛,双附件未 及。 l全身体格检查:无异常。 l二、血HCG检测:2000,000miu/ml;血常规:正常。 l三、彩超:宫腔内呈线状反射,清晰,子宫肌层高回声团块 ,无包膜,局部显示丰富血流信号和低阻力型血流频谱。 l四、肺CT:提示双肺均见散在球形阴影,边界尚清。 诊断绒癌期 l凡产后、流产后、宫外孕以后出现阴道 流血持续不断症状或转移灶症状,并有 HCG 4周后仍不能恢复正常且持续升高, 可诊断为绒癌。 常见转移灶的表现 l阴道大出血 阴道转移灶溃破后大量出血,可导 致失血性休克。 l肺转移 肺转移时出现咳血,或痰中带血。 l脑转移 出现头痛、呕吐、抽搐、偏瘫及昏迷, 一旦发生,致死率高。 组织学诊断 l大量分化不良的滋养细胞+出血坏死,未 见绒毛结构,诊断为绒癌; l若见到绒毛结构,则可排除绒癌的诊断 妊娠滋养细胞肿瘤的分期 妊娠滋养细胞肿瘤的分期 l1期 病变局限于子宫 l2期 病变转移至盆腔、阴道 l3期 病变转移至肺 l4期 病变转移至脑、肝、肠、肾等处 治疗 l化疗 为主 l手术 为辅 l中医中药 减轻化疗反应及减少并发症 化疗常用药物 l氨甲碟呤(MTX) l5-氟尿嘧啶(5-FU) l更生霉素(KSM)(放线菌素D) l环磷酰胺(CTX) l长春新碱(VCR) l鬼臼乙叉甙(VP-16) l顺铂(DDP) 用药原则 l及时、规范、足量 l注意测体重的方法 l注意化疗期间体重的变化 l注意化疗药物的充分吸收 l 注意化疗方案的选择: lI期通常用单药治疗 lII- III期宜用联合化疗 lIV期或耐药病例则用EMA-CO方案(E为VP16,M为MTX,A为 KSM,C为CTX,O为VCR) 停药指征 l 化疗需持续到症状消失,转移灶消失,HCG每 周测定一次,连续3次在正常范围后,再巩固2-3 个疗程。 手术指征 l40岁以上,尤其是绒癌患者,去除原发病灶,可缩短 化疗疗程 l对于耐药患者,或停药即复发者,若病灶局限于子宫 ,去除耐药灶,复发机会少(耐药灶也指肺、肝等转移 灶) l子宫穿孔、转移灶破裂出血或卵巢黄素囊肿蒂扭转、 破裂等,均须手术治疗 手术时机 l急症随时做 l由于其侵血管性特点,应先化疗1-2个疗 程,待HCG接近正常,方宜手术 l手术宜在疗程中间做,手术当日停药, 术后次日继续化疗 中西医结合思路 l以西医治疗为主,中医辅助治疗 l中医优势 化疗过程中的扶正 中医辨证论治 l化疗后白细胞数下降(脾肾两虚,气血两亏) 证候特点:化疗后,头晕耳鸣,神疲乏力,纳 食不香,嗜睡,两便正常。舌质淡,苔白厚稍腻 ,脉细弱。 治法:益气养血,健脾补肾。 方药:升血调元汤加减。 黄芪15g,首乌20g,麦芽15g,党参15g,女贞 子15g,佛手12g,鸡血藤20g,骨碎补15g,甘草 5g。 中医辨证论治 l化疗后消化道反应(肝胃不和,气阴两伤) 证候特点:化疗后,恶心呕吐,纳食不香, 腹胀腹泻,小便正常,舌质红,苔白腻,脉弦 滑。 治法:养阴益气,和胃降逆止呕。 方药:竹茹半夏汤加减。 姜竹茹12g,法夏12g,茯苓15g,枳壳15g,陈 皮6g,白芍15g,生甘草5g,生姜9g,沙参15g ,麦冬15g。 诊断小结 葡萄胎 闭经 妊娠反应 阴道流血 子宫异常 增大变软 卵巢黄素 化囊肿 HCG浓度大大 高于正常妊娠 相应月份值; B超无孕囊可见 为雪花状 侵蚀性 葡萄胎 葡萄胎排 出后阴道 持续不规则 流血 葡萄胎清除后8周 以上-HCG仍持 续高水平;B超宫 壁显示蜂窝状病灶 宫旁转移性肿块 阴道紫蓝色结节 绒癌 葡萄胎清除1年以上 ; 继发于妊娠;阴道 流血;腹痛 妊娠清除后- HCG仍持续上升 ;彩超显示低阻抗 血流丰富信号 盆腔肿块 鉴别诊断小结 葡萄胎侵蚀蚀性葡萄胎绒绒毛膜癌 先行妊娠无葡萄胎各种妊娠 潜伏期无多在6个月以内 常超过6个月 绒绒毛有有无 滋养细细胞增生 轻重轻重,成团重,成团 浸润润深度蜕膜层肌层肌层 组织组织 坏死无有有 转转移无有有 肝、脑转脑转 移无少较易 生物学行为为良性低度恶性高度恶性 诊断易混淆的几个要点 l、凡流产、异位妊娠、足月产后的滋 养细胞肿瘤,均诊为绒毛膜癌 l、葡萄胎恶变可以是侵葡,也可以是 绒癌,鉴别如下: 诊断易混淆的几个要点 l(1)有病理的情况下,侵入肌层或宫外转 移的组织切片中,见到绒毛或绒毛影者诊 为侵蚀性葡萄胎,无绒毛者诊为绒毛膜癌 诊断易混淆的几个要点 l(2)无病理的情况下,葡萄胎清除后8周, HCG持续异常,伴不规则出血,无论有无 肺部转移,诊为侵葡;葡萄胎1年以上(有 的可潜伏年之久)出现转移灶,诊为 绒癌。 诊断易混淆的几个要点 l、葡萄胎者可出现剧烈妊娠反应;其 阴道流血多发生在妊娠月左右,可有大 出血,有时流出“葡萄”。所以临床上一要 注意不要盲目保胎,二要注意排出物情况 。 诊断易混淆的几个要点 l、葡萄胎、足月产、各种流产后的不 规则流血都不容小视,一定要查明原因, 追踪HCG情况。 诊断易混淆的几个要点 l6、卵巢黄素化囊肿不同于黄体囊肿:前 者由过度的HCG刺激萎缩的卵泡内颗粒细 胞和卵泡膜细胞黄素化而形成,多为双侧 ,直径可达10-20cm.后者由黄体血肿被吸 收后形成,直径不超过5cm,可使月经失调 。 妊娠滋养细胞疾病的特点小结 l1、对化疗极敏感即使病人已有广泛转移,化 疗后大部分病人仍能取得根治效果。 l2、可积极预防由于这部分肿瘤绝大部分继发 于妊娠,做好避孕,可降低其发生率。更由于半数以 上滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎,积极处理葡萄胎,严 密观察,加强随诊,可以防止或早期发现恶变,从而 减少滋养细胞恶性肿瘤的发生,降低其死亡率。 妊娠滋养细胞疾病的特点小结 l3、便于病因学研究由于绝大部分继 发于妊娠之后,发病时间可以追溯,且病 程短、极易观察病情变化的全过程,有利 于流行病学及病因学研究。 治疗小结 葡萄胎 首选手术一旦疑诊即行清宫 侵蚀性葡萄胎 绒癌 首选化疗单药;联合 术后结合中医治疗加强子宫收缩, 预防并发症 生化汤加穿心莲、花粉、蜈蚣 手术为辅控制出血; 切除残存或耐药病灶 中药治疗化疗后的扶正治疗 复习思考题 l葡萄胎有哪些临床表现 l为确诊葡萄胎应进行哪些辅助诊断 l确诊为葡萄胎应如何处理 l侵蚀性葡萄与绒癌的病理鉴别 l绒癌的处理原则 病案思考(1) l一女,28岁,平素月经规律。以“停经2个月,阴道少量流 血10天”来诊,无腹痛,无腰酸,无组织物排出史。即查尿妊 娠酶阳性。B超示:子宫增大尺寸如3个月,宫内未见妊娠囊 ,宫腔内充满粗点状。 l问: l1、诊断 l2、协诊的相关检查 l3、处理措施 l4、注意事项 l5、追踪计划 病案思考(2) l一妇,35岁,孕3产1人流1葡萄胎1。以“葡萄胎清 宫术后9周,伴阴道不规则流血”入院。清宫前 HCG12000miu/ml,有右卵巢黄素化囊肿5x6x5cm。清 宫术后复查逐渐下降,但至术后9周阴道流血一直未 净,HCG1500miu/ml,B超提示子宫稍大,子宫肌层 反射正常,宫腔内见混合回声, 右卵巢囊肿4x3x4cm l提问:诊断及处理。 病案思考(3) l一妇,40岁,已婚育,平素月经规律。 l2002.4.12因“停经40天,阴道少许流血6天”在外院拟“先兆流产 ”而行清宫术。 l清宫术后57月月经正常来潮。 l2002.9.13因“停经45天,阴道少许流血7天”收入我科。入院时 查HCG11000miu/ml,B超示子宫大小形态正常,内膜厚0.6cm.子 宫肌层及宫旁血流丰富,附件区未见包块。2002.9.20拟“宫外孕 ?”在我院行清宫术加腹腔镜检,清宫术中刮出物未见绒毛,腹 腔镜检盆腔未见异常。术后次日复查HCG15000miu/ml。 l提问:诊断及下一步处理。 1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A- x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A- x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z- w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z- w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A- w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfN8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A- x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A- x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&

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