肝性脑病_人卫8版 by 课件

肝性脑病 （Hepatic Encephalopathy ） 湖北民族学院附属民大医院 消化内科 谭家武 讲授目的和要求讲授目的和要求 1.1.掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗 原则原则 2.2.熟悉肝性脑病的病因、实验室检查熟悉肝性脑病的病因、实验室检查 3.3.了解肝性脑病的发病机制（氨中毒、氨、硫醇和短了解肝性脑病的发病机制（氨中毒、氨、硫醇和短 链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平 衡学说等）衡学说等） 讲授主要内容 定义 病因和发病机制 临床表现 实验室和其他检查 诊断和鉴别诊断 治疗 基本概念 nHepatic encephalopathy or hepatic coma 。 n严重肝病(门-体分流)引起的、以代谢紊乱 为基础、中枢神经系统功能失调的综合征 。 n临床表现主要为轻微的智力减退、意识障 碍、行为失常和昏迷。 病因 n主要原因：各型肝硬化，特别是门体分 流手术和TIPSS术后 慢性复发性/进行性HE n次要原因：嗜肝病毒、药物或毒物所致急性或 亚急性肝功能衰竭（重症肝炎） 急性HE n罕见原因：原发性肝癌、妊娠期急性脂 肪肝、严重胆道感染 急性HE n上消化道出血 n大量排钾利尿、放腹水胸水 n高蛋白饮食 n催眠镇静药、麻醉药 n便秘 诱 因 诱 因 n尿毒症 n外科手术 n感染 n低钾性碱中毒 n血管阻塞(门静脉血栓,肝静脉血栓 ) 病理生理 n背景：肝细胞功能衰竭和/或门腔静脉之间 存在侧支分流。 n病机：来自肠道的毒性代谢产物，未被肝脏 解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑 屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。 n假说：脑病的发生可能是多种因素综合作用 的结果，其中氮质代谢障碍和抑制性神经递 质的积聚起主要作用。糖、脂肪、水电解质 紊乱及缺氧可加剧脑病。 发病机制不明,有如下假说: 神经毒素 神经递质的变化 锰离子 发病机制 一、 神经毒素学说 氨的形成和代谢 1、氨的形成 n胃肠道：谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生,血 循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶分解（4g)，食 物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解 谷氨酰胺 NH3谷氨酸 n NH4 + H+ NH3 OH 2、氨的清除 n肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素 n脑、肝、肾：-酮戊二酸+NH3 谷氨酸 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺 n生成过多：透过诱因导致氨生成增多 n清除减少：肝功能衰竭时清除能力降低 门体分流氨绕过肝脏进入体循环 肝性脑病时血氨增加的原因 引起血氨升高的诱因 n摄入过多的含氮食物 n低钾性碱中毒：促使NH3透过血脑屏障 n低血容量与缺氧：致肾前性氮质血症，血氨增高，降 低脑对氨毒的耐受性 n消化道出血：肠腔内血液分解成氨 n便秘：有利于毒性产物吸收 n感染：增加组织分解产氨，加重氮质血症，缺氧和高 热增加氨的毒性。肝病患者肠道细菌生长活跃、产氨 增多 n低血糖：脑内去氨活性降低、氨毒性增加 n其他：镇静、催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧。麻 醉和手术增加肝、脑、肾的负担。 nNH3 + -酮戊二酸 谷氨酸，谷氨酸 + NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、 -酮 戊二酸，生成大量谷胺酰胺。 n-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则干 扰脑细胞三羧酸循环，大脑能量供应不足。 n谷胺酰胺可导致星形胶质细胞、神经元肿胀，脑水肿 n增加脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄 取，抑制脑功能。 n氨还直接干扰神经的电活动 氨对中枢神经的毒性作用 草酰乙酸草酰乙酸 琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸 -酮戊二酸酮戊二酸 谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺 NHNH 3 3 ATPATP NADHNADH NADNAD NHNH 3 3 丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A 乙酰胆碱乙酰胆碱 胆碱胆碱 NHNH 3 3 -氨基丁酸氨基丁酸 NHNH 3 3 氨对脑组织能量代谢的影响氨对脑组织能量代谢的影响 (一)-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说 GABA/BZ复合体 GABA BZ 巴比妥类 氯离子进入 突触后神经元 神经传导抑制 NH3中毒 BZ受体表达上调 二、神经递质的变化二、神经递质的变化 （二）假性神经递质学说 兴奋性神经递质抑制性神经递质 去甲肾上腺素、 多巴胺、乙酰胆碱 、 谷氨酸和天冬氨酸 -羟酪胺、苯乙醇胺 酪氨酸、 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 -羟化酶 脱羧酶 HOHO HOHO CHOHCHCHOHCH 2 2 NHNH 2 2 CHOHCHCHOHCH 2 2 NHNH 2 2 HOHO CHOHCHCHOHCH 2 2 NHNH 2 2 HOHO HOHO CHCHCHCH 2 2 NHNH 2 2 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 noradrenalinenoradrenaline 多巴胺多巴胺 dopaminedopamine 苯乙醇胺苯乙醇胺 phenylethanolaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 octopamineoctopamine 【正常及假性神经递质正常及假性神经递质】 gutgut liverliver brainbrain Normal Normal metabolismmetabolism 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 TyramineTyramine phenylethylaminephenylethylamine TyrosineTyrosine phenylalaninephenylalanine 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 MAOMAO Tyrasine tyramineTyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine phenylalamine phenylethylamine Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭 ShuntingShunting 门门- - 体分流体分流 OctopamineOctopamine phenylethanolaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 - -羟化酶羟化酶 （三）血浆氨基酸失衡学说（三）血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)(amino acid imbalance hypothesis) healthyhealthy： 支链氨基酸支链氨基酸 / / 芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 =3.0 3.53.5 （亮、异亮、缬氨酸）（亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）（酪、苯丙、色氨酸） branched aa / aromatic aabranched aa / aromatic aa3.03.03.53.5 （BCAA) (AAA)BCAA) (AAA) 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 芳香族脱羧酶芳香族脱羧酶 - -羟羟 化酶化酶 酪胺酪胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 芳香族脱羧酶芳香族脱羧酶 - -羟化酶羟化酶 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障血脑屏障 5-5-羟色氨酸羟色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺 羟化羟化 脱羧脱羧 苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 苯丙苯丙aaaa羟化酶羟化酶 多巴多巴 多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 【血浆氨基酸失衡学说是血浆氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展假性神经递质学说的补充和发展】 与假性神经递质学说相比，该学说强调与假性神经递质学说相比，该学说强调 假性神经递质假性神经递质不单纯来自肠道不单纯来自肠道，也可由芳香，也可由芳香 族氨基酸族氨基酸在脑内代谢生成在脑内代谢生成，并强调，并强调真性神经真性神经 递质减少递质减少的作用。的作用。 （四）色氨酸学说 n 白蛋白降低，其他物质对白蛋白竞争性结合 n 游离色氨酸增多 n 5羟色胺，5羟吲哚乙酸增多 抑制神经传导 三、 锰离子学说 锰具有神经毒性锰具有神经毒性-肝脏、胆道肝脏、胆道-经肠道排出体外经肠道排出体外 锰锰-对脑组织直接损害对脑组织直接损害 影响神经递质功能：影响神经递质功能：5-HT5-HT、去甲肾、去甲肾、GABAGABA等等 星形细胞功能障碍星形细胞功能障碍 与氨协同作用与氨协同作用 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述三大致病机制基本倾向于上述三大致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要脑病，特别是高血氨的致病性非常重要 当前观点当前观点 肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制 病理改变 n大脑功能的生化紊乱为可逆性，罕见大 脑有明显的病理变化。 n急性HE脑部常无明显的解剖异常，但多 伴有脑水肿。 n慢性HE脑部有时可有原浆性星形细胞肥 大和增多，大脑皮质变薄、神经元及神 经纤维消失，严重者可出现脑细胞片状 坏死。 肝性脑病的分类 A型：急性肝衰竭（2周内）； 亚急性肝衰竭（2-12周） B型：门体分流-门体分流性脑病(PSE) C型：慢性肝病-重症慢性肝炎、肝硬化 临床表现 取决于： n原有肝病的性质 n肝细胞损害的轻重缓急 n诱因 HE的临床分类 n急性HE：见于急性肝功能衰竭，明显肝功能受 损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿，颅 内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱 症状。 n慢性HE：由于门体分流和慢性肝功衰所致。常 见于门体分流手术后、TIPS。以慢性反复发作 性木僵和昏迷为突出表现，常有诱因。 Clinical Features n特殊类型 慢性永久性HE或获得性慢性肝脑变性型 HE 诱因不明显，永久性智能减退 n肝硬化性脊髓病，或称痉挛性截瘫、中枢性脑干 髓鞘脱失、 共济失调、阳性锥体束征、截瘫 HE的临床分期 根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变分 五期，以下各期的分界不很清楚，前后期临床表 现可有重叠。 0期（潜伏期）：轻微HE：不同程度的肝功能受损 、需神经心理测试、智力测试。 I期（前驱期）：轻度性格改变和精神异常：焦虑 、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等轻度精神 异常，扑翼样震颤，EGG多数正常。 nII（昏迷前期）：嗜睡、行为异常，定向力和 理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不 能完成简单的计算和智力构图，言语不清、书 写障碍。此期有明显的神经体征。腱反射亢进 、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性，扑 翼样震颤存在，EGG有特征性改变。 nIII期（昏睡期）：昏睡，大部份时间呈昏睡状 态，但可唤醒，常有神志不清或幻觉。肌张力 增高、腱反射亢进。锥体束征阳性，扑翼样震 颤存在，EGG异常。 nIV期（昏迷期）：昏迷，不能唤醒。浅昏迷（ 腱反射、肌张力亢进）、深昏迷（各种反射消 失、肌张力降低）。扑翼样震颤无法引出，EGG 明显异常。 分 期症 状神经体征 扑翼样 震颤 脑电 图 智力 测验 0(轻型)正常无+ 1(前驱期) 轻度性格改变, 行为失常 少有引 出 正常+ 2(昏迷前期) 意识错乱,睡眠 障碍,行为失常 腱反射亢进, 踝阵挛阳性, Babinski sign(+) 可引出异常+ 3(昏睡期)昏睡,精神错乱+可引出异常 4(昏迷期) 浅昏迷 深昏迷 + 反射消失 无法引 出 明显 异常 肝性脑病临床分期肝性脑病临床分期 最简单有效的是根据临床表现分级最简单有效的是根据临床表现分级 -West Haven-West Haven指数指数 临床运用广泛，有一定参考价值临床运用广泛，有一定参考价值 实验室和其他检查 n肝功能： n血氨：慢性HE多，急性多正常 n血浆氨基酸：支链氨基酸/芳香氨基酸3；门-体 分流1 n脑电图检查：节律变慢，47次/秒的波或三相 波，也有13次/秒的波。（预后） 实验室和其他检查 n诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱 发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。 SEP价值较大。(轻微HE) n临界视觉闪烁频率：(轻微HE) n心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE 最有用，常用数字连接试验和符号连接试验 n影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可 有脑萎缩 数字连接试验 Number connection test (NCT) NCT A NCT B Digit symbol test 神经生理测定 n视觉诱发电位 Visual evoked potentials (VEPs) n脑干听觉诱发电位 Brainstem auditory-evoked potentials (BAEPs) n躯体感觉诱发电位 Somatosensory-evoked potentials (SSEPs) n较心理智能检测更客观 n不受年龄和教育的影响 n需要复杂仪器 MRS A proton magnetic resonance spectrum illustrating the different peaks and in particular the GlxA proton magnetic resonance spectrum illustrating the different peaks and in particular the Glx (glutamate/glutamine) peak which is increased in the patients with overt hepatic encephalopathy (glutamate/glutamine) peak which is increased in the patients with overt hepatic encephalopathy (NAA: (NAA: N N-acetyl aspartate; Cho: choline; Cr: creatine).-acetyl aspartate; Cho: choline; Cr: creatine). PET 诊断和鉴别诊断 主要诊断依据 n严重肝病和/或广泛门体分流，HE的诱因 n精神错乱、昏睡或昏迷，扑翼样震颤 n明显的肝功能损害和（或）血氨增高 n典型的脑电图改变有重要参考价值 n心智测验、诱发电位、临界视觉闪烁频率 异常 n头颅CT/MRI排除脑卒中、肿瘤等。 诊断和鉴别诊断 轻微HE主要诊断依据 n严重肝病和/或广泛门体侧支循环形成 n心理智能测验、诱发电位、头颅CT或MRI 检查及临界视觉闪烁频率异常 鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的 疾病相鉴别 一、及早识别及消除诱因 n禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必 要时可用东莨菪碱、异丙嗪 n纠正水、电解质和酸碱平衡失调避免快速 和大量、排钾利尿和放腹水 n止血和清除肠道积血，避免输入库存血 n预防和控制感染 n防止便秘，低血糖 治 疗 二、营养支持治疗 n以往每天少于40克的蛋白质摄入 的措施易导致负氮平衡，继发增 加的内源性蛋白质的分解。开始 数日禁食蛋白质，以碳水化合物 为主，加用必需氨基酸。神清后 逐步增加蛋白质至4060g/d，以植物蛋白最 好。 n内源性蛋白质的分解与限制蛋白摄入相比更易 引起失代偿肝硬化患者的氨基酸失衡，加重肝 性脑病。 n对肝性脑病患者的营养处理的重点不应放在蛋 白的限制上。 n应进一步寻找最耐受的蛋白质来源来预防营养 不良。 n补充BCAA？ 三、减少肠内有毒物的生成和吸收 n清洁肠道：清除肠内积食、积血。生理盐 水或弱酸性溶液灌肠，33%硫酸镁30 60ml导泻。 酸性液灌肠 现认为a. 应使灌肠液到达 右半结肠，才能降低血氨。b.HE患者多伴 有门脉高压性肠病，酸性灌肠液浓度不当 或频繁使用，可能加重肠黏膜损害。 乳果糖灌肠：首选 n乳果糖口服：3060g/d，分3次 n口服抗生素：甲硝唑，新霉素 n益生菌制剂： 四、促进有毒物质的代谢清除 n降氨药物： L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐 （雅博司）氨在肝内经鸟氨酸循环合成 尿素，补充鸟氨酸循环的底物如鸟氨酸 、天门冬氨酸，可降低血氨浓度，改善 临床症状，20g/d。 n鸟氨酸-酮戊二酸 谷氨酸钾、谷氨酸钠及盐酸精氨酸：10 20g 五、调节神经递质 n支链氨基酸：减少进入脑内的芳香氨基 酸，减少假性神经递质形成，另有助于 改善负氮平衡。 nGABA/BZ复合体受体拮抗药：氟马西尼 六、基础疾病的治疗 n人工肝：人工肝疗法能清除血氨和其他 有害物质，部分代偿肝脏的代谢功能， 暂时辅助或取代严重病变的肝脏，如 MARS（分子吸附剂再循环系统）、血浆 置换、血液灌流、血浆吸附、血液透析 、血液滤过等方法，根据病情单用或联 合应用。 n改善肝功能 n阻断肝外门-体分流： n肝移植：是治疗各种终末期肝病的一种 有效手段