糖尿病痛性神经病变课件

糖尿病痛性 神经病变 山东大学齐鲁医院 疼痛科 孙颖娇 主要内容 v定义 v发病机制 v临床表现 v诊断 v药物治疗 v其他治疗 糖尿病神经病变 v糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易 致残的慢性并发症之一。 v目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路 亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在 内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激学说、神 经营养因子的缺乏以及免疫学说。 v产生背景是长期高血糖。 糖尿病神经病变 v全身性神经病变： 典型糖尿病周围神经病变 ，即慢性远端对称性感觉运动 性多发性神经病变(DSPN)； 非典型的糖尿病周围神经 病变，其典型的临床表现包括 疼痛和自主神 经症状； v局灶性多局灶性神经 病变： 多发性单神经病变； 腰骶部神经病变； 胸神经病变； 颈部神经病变。 定义 v无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可 引起躯体的疼痛。 v国际疼痛研究协会最近提出关于糖尿病周 围神经痛(NP)的定义：糖尿病周围感觉运动 性神经异常直接引起的疼痛。 v属于神经病理性疼痛的一种。 发病机制 v生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括C型 无髓纤维和A型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病痛 性神经病变中，大的有髓神经纤维(A型和A型)也 参与其中。 v病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异 常，如灼热感和针刺感，其中，A型神经纤维的减 少引起冷觉的丧失，而C 型无髓纤维的减少会导致温 觉的丧失。 发病机制 v同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种 持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与 痛觉的慢慢消失。而伴随的C型表皮纤维和大的有 髓纤维远端的丢失也与肢体远端的感觉异常和感 觉迟钝相关。 v目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生 机制仍未完全明确，其中小神经受损在整个病程 中的确切角色需进一步了解。 临床表现 v患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式 各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺 样疼痛较多，夜间尤剧。 v其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反 复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。 神经病理性疼痛典型表现 临床表现 v除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感 、搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为 严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截 肢的危险。 v常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷 、热刺激均可诱发明显的疼痛感。 v一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。 临床表现 v在一项样本量为105人的关于糖尿病周围神经病 变(DPN)的临床调查中数据显示，疼痛定位更常见 于：双足96，单足69，脚趾67，单侧足背 54，双手39，足底37，小腿37，足跟32 。 v疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠 质量。 Galer BS，Gianas A，Jensen MPPainful diabetic neuropathy：epidemiology，pain description，and quality of lifeJDiabetes Res Clin Pract，2000，47(2)：1238 诊断 v根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神 经病变一般可以诊断。 v电生理检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大， 肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除 外本病。因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛 性神经病变主要为小神经纤维受累。 v此类患者，可以采用更为特异的神经检查法 ，如感 觉定量检测。 诊断 v感觉定量检测(quantitative sensory testing， QST)是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学 技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量 的评估感觉神经的功能。 vQST包括定量温度觉检查(QTT)、定量振动觉检 查(QVT)和感觉趋势阈值(CPTS)。 其中QTT通过 测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的 A纤维和无髓的C类小纤维功能，对小纤维神经病 诊断分期、长期随访有重要作用。 感觉定量检测 v根据2008年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当 感觉下肢疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺失 时，认为疼痛是神经源性的。 v若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时 ，疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分 重要的作用。 v如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经 损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某 些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性针刺 样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢失是糖尿病 神经痛最具特征性的症状。 感觉定量检测 v在临床上，感觉定量检测是检测感觉缺失和 小神经纤维功能异常的有用工具。 vQST作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感 指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估中 用来记录感觉阈值的改变 。 糖尿病神经病变疼痛处理指南 AAN等学会共同发布 糖尿病神经病变疼痛处理指南 （2011年） v目前已存在治疗DPN的有效方法，但多数因副作 用而限制了其应用 v治疗对躯体功能和QOL的影响方面，较少有研究 提供充分信息 背景 明确在DPN患者中使用的药物(抗惊厥药、抗抑郁 药和阿片类等)和非药物(电刺激、磁场治疗、低强 度激光治疗和瑜伽等)治疗在减轻疼痛及改善躯体 功能和生活质量(QOL)方面的有效性 目的 方法 对19602008年间的相关文献进行系统综述对特 殊患者的临床评估和治疗提供可选择的方案 依据AAN有关治疗性文献的证据分类标准对纳入 的研究进行分类 C级(证据级别较弱) A级(证据级别强) 指南推荐意见 B级(证据级别中等) U级(证据不充分) 目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药 托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟 西汀或联用去甲替林和氟奋乃静 目前亦无充分证据显示，使用维生素类药 物(包括-硫辛酸等)或联用阿米替林和电 疗可被用于治疗DPN 指南推 荐意见 在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或 可具更佳效果 利多卡因贴片或可用于治疗DPN 加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉 法辛、度洛西汀、硫酸吗啡、曲马多、 羟考酮、辣椒素可被用于DPN治疗 普瑞巴林被证实有效，应被 用于DPN治疗 治疗药物 1.抗癫痫药：加巴喷丁、普瑞巴林 2.阿片类镇痛药物：曲马多、吗啡、羟考酮 3.局部麻醉药：利多卡因 4.抗抑郁剂：阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛 5.其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、-硫辛酸、 单唾液酸四已糖神经节甘脂等 加巴喷丁 1、对NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的拮抗作用 ：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺 激引起的中枢敏化过程中起关键作用。 2、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经 的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低 了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸） 3、对GABA(-氨基丁酸)介导的传入通路的抑制（减 少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增 加GABA的合成和减少GABA的降解 加巴喷丁（派汀） v剂型: 每片0.3g v3 h后达最大血药浓度 v不与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为5-7 h v首次给药0.3g qd，第二日0.3g bid，第三日 0.3g tid，观察3-5天，若疼痛缓解，继续该剂量 治疗；效果欠佳者调整剂量。 加巴喷丁（派汀） v消化系统：腹泻、便秘、口干、恶心、呕吐、胃肠 胀气。 v代谢和营养紊乱：体重增加、高血糖。 v神经系统：眩晕，嗜睡，以及周围性水肿；共济失 调、思维异常、异常步态、不配合、感觉迟钝。 v呼吸系统：咽炎。 v皮肤和附属器官：皮疹。 v特殊感官：弱视、复视、结膜炎、中耳炎。 普瑞巴林 v调控上行传导通路 神经损伤后，脊髓背角钙离子通道上的2-亚基增量表达，促 成了损伤诱发的神经可塑性改变，引发钙离子依赖的兴奋性神经递 质释放增加，导致神经元过度兴奋，发生中枢敏化。 普瑞巴林与2-亚基结合，抑制电压门控钙离子通道（VGCC ）向背角的转运，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流， 降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥的作用 同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状 普瑞巴林 v调控下行抑制通路 普瑞巴林与2-亚基结合，抑制了GABA能神经元（抑制 性中间神经元）的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行 通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解。 普瑞巴林（乐瑞卡）普瑞巴林（乐瑞卡） v剂型: 每片75mg v口服后可迅速吸收，1.3 h达血药浓度峰值，24-48 h后达到稳态 v不与血浆蛋白结合，约90以原型从尿中排出，平 均消除半衰期为6.3 h，肾脏清除率占总清除率的88 ，体内总清除率为67.080.0 ml/min。 v首次给药75mg bid，根据疼痛缓解情况调整剂量 普瑞巴林（乐瑞卡）普瑞巴林（乐瑞卡） v头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。 v意识模糊、少尿、血尿、水肿、全身不适、肌酸激 酶升高、肌无力、骨骼肌肉疼痛、肌肉僵硬均有报道 ，发生率较低。 v可能引起外周水肿，心功能III或IV级的充血性心衰 患者应慎用。 氨酚曲马多片 v抑制传导：通过抑制NO的生成，从而抑制疼 痛信号向中枢部位的传导 v 抑制调节：通过抑制NE和5-HT的再摄取， 从而增强下行通路对于疼痛的抑制性调节 v 抑制感知：通过抑制P物质的释放，阻止疼 痛传入脑内，从而降低大脑对疼痛的感知 氨酚曲马多片（及通安） v每片含：盐酸曲马多37.5mg ，对乙酰氨基酚325mg v口服后17分钟即可起效 v曲马多和对乙酰氨基酚血药浓度分别在1.8h小时和0.9 小时后达到峰值 v左旋和右旋曲马多平均半衰期为5.1和4.7h，对乙酰氨 基酚为2.5h v对乙酰氨基酚主要通过肝脏的首过作用代谢； 曲马 多及其代谢产物主要经肾脏消除 v首次给药1片 bid，根据疼痛缓解情况调整剂量，最大 剂量不超过6片/d 氨酚曲马多片（及通安） 不良反应 最常见的副作用是恶心、嗜睡和呕吐，大多是 一过性的，一般用药一星期可以耐受 若开始时使用低剂量，副作用可明显减少 在长期使用中，最常见的副作用是便秘和恶心 其他镇痛药物 v盐酸曲马多缓释片（奇曼丁） 剂型：每片100mg 用法：50mg po q12h，最大剂量不超过400mg/d v盐酸羟考酮缓释片（奥施康定） 活性成分是羟考酮，是即释和控释双重作用的剂 型，其有效剂量的38为即释型，62为控释型。 生物利用度是6087 ，血清半衰期为34 h， 2436 h达到血药稳定浓度。 用法：用法：10mg 10mg popo q12h q12h，可加量至，可加量至30mg 30mg popo q12h q12h， 无天花板效应无天花板效应 慢性疼痛与抑郁的相关性 疼痛 抑郁 伴随症状 临床表现 脑 功 能 和 行 为 负反馈 负反馈 慢性疼痛往往造成患者痛苦不安，引发各种躯体与精神紧张，增加易患焦虑和 抑郁的风险；另一方面抑郁障碍多伴随各种躯体症状，且以疼痛症状为主 疼痛会减缓抑郁的康复，同时抑郁降低患者对疼痛治疗的依从性；更糟糕的是 ，疼痛与抑郁同时对脑功能和行为产生负反馈：抑郁导致孤独，而孤独进一步 引起抑郁；疼痛导致害怕活动，而不活动又产生更严重的疼痛 抗抑郁剂 v三环类抗抑郁药 (TCAs) 阿米替林 v选择性5-HT再摄取抑制剂（ SSRIs ） 帕罗西汀（赛乐特） v5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs) 文拉法辛（怡诺思） 其 他 v牛痘疫苗致炎兔皮提取物（恩再适） v药理作用 神经修复作用 镇痛作用 改善冷感、麻木等神经症状 免疫调节作用 镇静作用 神经修复作用 促进PC12h细胞神经轴突生长 A. 生理盐水培养基 B. 加入恩再适0.1NU/ml Copyright 2007 Vanworld Pharmaceutical (Rugao) Company Limited. All rights reserved 镇痛作用 v中枢性镇痛机制： 作用于5-羟色胺能神 经系统，激活下行性 疼痛抑制系统 v外周性镇痛机制： 抑制炎症介质缓激肽 的生成 Copyright 2007 Vanworld Pharmaceutical (Rugao) Company Limited. All rights reserved 其 他 v-硫辛酸 v在水溶性或油溶性基质中均为强力抗氧化剂。 v抗氧化作用表现在四个方面：(1)自由基清除能力 ； (2)协助内源性抗氧化剂谷胱甘肽、维生素C、维 生素E的再生；(3)螯合金属的能力；(4)对氧化蛋白 的修复能力。 -硫辛酸 v阻止蛋白质的糖基化作用，抑制醛糖还原酶 ，阻止葡萄糖或半乳糖转化为山梨醇，因而可 以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成 的神经病变。 其他疗法 对于顽固性疼痛患者，可考虑 脊髓电刺激治疗 鞘内药物输注治疗 脊髓电刺激治疗 脊髓电刺激治疗（Spinal Cord Stimulation， SCS）原理主要是依据 Melzak & Wall 于1965年提出的 疼痛的门控理论(Gate Control Theory),阻断疼痛信息向 大脑的传递 即大脑不能接受到疼痛的信号。 脊髓电刺激治疗 弱小的电脉冲传 递到神经纤维， 激活神经反应来 干预疼痛感受信 号向大脑的传递 。 通常以一种异常 感觉覆盖疼痛的 区域。 慢性、顽固性疼痛患者 有恰当诊断结果并且其他保守治疗无效/无明显效果的患者 心理学结果提示神经刺激成功 纳入试验的患者 患者在监测试验中疼痛缓解 50% 神经刺激测试成功的患者 患者植入永久性SCS系统 1.