狼疮性肾炎的诊断与治疗_ 讲课课件

狼疮性肾炎的诊断及治疗 成都中医药大学附属医院 肾病科 何玉华 一、概 述 n系统性红斑狼疮（ SLE ) ： 是一种常见的自身免疫性疾病 n发生率： n 国外 约50 / 10万人 n 我国 70 / 10万人 n特 点 n累及多系统、多脏器 皮肤、肾脏、血液、神经系统等 n具有多种自身抗体 n多见于青年女性，男女之比约为 1:9 n发病年龄高峰：1340 岁，60岁约5% 二、病 因 和 发 病 机 制 目前仍未真正明了，多因素参与 系统性红斑狼疮致病机制中的影响因素 致病因素具 体 项 目 遗传因素补体缺陷 HLA（DR2，DR3） 甘露糖结合蛋白，肿瘤坏死因子等 激 素雌激素（发病的危险和病情活动性） 雄激素（减少疾病活动） 泌乳素（发病危险增加） 环境因素紫外线 药物（肼屈嗪、氯丙嗪、苯妥英、普鲁卡因胺、青霉胺）、 芳香胺、感染 n环 境 因 素 n药 物 n 肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青 霉素、 异烟肼、甲基多巴、奎尼丁 等 n 机 制：可能与肼、胺、巯基团有关 n病 毒 n 动物实验：一种慢病毒-C病毒及其片断 n紫外线 n 诱发、加重本病 三、SLE 临 床 表 现 SLE 临 床 表 现 n 90%为女性，主要累及青年 n 40岁者约1020% n 老年、儿童及男性狼疮并不罕见 n发 热 n狼疮活动时 n热型不规则，急起高热或长期低热 n可为唯一首发症状 n畏寒、寒战少见，除了伴有感染时 SLE 临 床 表 现 n皮 肤 n皮肤红斑 n面部蝶形红斑，大多在紫外线照射后出现 n手指末端和指甲周围皮肤红斑，手掌尤其小鱼际 部位斑点状红斑 n盘状红斑：圆或卵圆形，位于头皮、面、耳、上 胸、上肢等部位 SLE 临 床 表 现 n皮 肤 n光敏感 n雷诺氏现象 n紫癜，网状红斑，下肢为主，血管炎表现 n指端和其它部位溃疡、坏疽，血管炎引起 n弥漫或斑秃状脱发 SLE 临 床 表 现 n关节、肌肉 n多关节痛，关节红肿或畸形少见 n肌肉痛，有时伴近端肌萎缩 n骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、 胫骨等部位 n血管痉挛、血管炎 n长期应用糖皮质激素 SLE 临 床 表 现 n心 脏 n可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠 状动脉和传导组织 n心包炎： n临床：胸痛 n体检：心包摩擦音 nX线：心影增大 n心超：心包积液 n心包液：浆液纤维素性或血性，可找到 LE细胞 SLE 临 床 表 现 n心肌炎 n心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心 影增大，严重心率失常 n心内膜炎 n心尖区收缩及舒张期杂音 n冠状动脉病变 n高血压、长期服用激素、病程长者 n临床：不典型心绞痛 n运动试验阳性，ECG：ST-T段压低 n肺心病 n胸膜、肺 n胸膜炎 n胸痛、胸膜摩擦音 n狼疮性肺炎 n间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒- 肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不 张 n胸腔积液 n肺出血 n临床：咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛 SLE 临 床 表 现 n神 经 系 统 n约10%的患者为首发症状 n临床：激惹、幻觉、妄想狂、强迫性观念、癫痫、 n 甚至昏迷等 n脑电图、脑脊液C4测定 n周围神经病变：眼睑下垂、复视、眼球震颤 n少数：无菌性脑膜炎 SLE 临 床 表 现 n消 化 系 统 n口腔粘膜溃疡 n腹水 n腹膜炎、胰腺炎或肠炎：腹痛、呕吐等 n肝脏损害 n脾肿大 n淋 巴 结 n淋巴结肿大，颈部为主，阵发性发作 SLE 临 床 表 现 n血 液 系 统 n常见：正常色素细胞性贫血 n6%15%自身免疫性溶血性贫血 n其它：血小板减少、白细胞降低 n三系单独或同时降低 n LE细胞 SLE 临 床 表 现 n眼 n复视、畏光、结膜炎、巩膜炎，晶体混浊 n合并干燥综合征：干燥性角膜炎、结膜炎 n眼底点状出血、视乳头水肿、渗出 n月 经 n常不规则 n循环中有抗凝物者出血量多 SLE 临 床 表 现 四 系统性红斑狼疮的诊断标准 系统性红斑狼疮的诊断标准 n1982年美国风湿性疾病学会SLE分类诊断标准 n 诊断敏感性和特异性达到96% n 包括11项症状、体征和实验室检查指标 n 符合其中4项及以上即可诊断SLE n1997年美国风湿病学学会 n 修订了第10条标准 n 去除了其中的第1项LE细胞阳性 n 增加了抗磷脂抗体阳性1项 表表 19971997年美国风湿病学会修订的年美国风湿病学会修订的SLESLE分类标准分类标准 标 准定 义 1.颧部红斑遍及颊部的扁平或高出皮肤表面的固定性红斑，常不累及鼻唇沟附近皮肤 2.盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可能有萎缩性瘢痕 3.光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏 4.口腔溃疡医生检查到口腔或鼻咽部溃疡，通常为无痛性溃疡 5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及 2个关节，以关节肿痛和渗液为特点 6.浆膜炎1）：胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液 2）：心包炎：心电图异常，心包摩擦音、心包渗液 7.肾脏病变1）：持续性蛋白尿：0.5g/d或+ 2）：管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型 8.神经系统异 常 抽搐、精神病 9.血液系统异 常 1）：溶血性贫血伴网织红细胞增加，2）：白细胞减少，3）：淋 巴细胞减少，4）：血小板减少 10.免疫学异 常 1）：抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、 2）：抗磷脂抗体阳性： 梅毒血清试验假阳性 11.抗核抗体 阳性 狼 疮 性 肾 炎 n肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的 n临床表现之一 n狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为2965% n临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。 n确诊SLE时，临床LN为24.24%； n半年后为42.42%； n一年为61.29%； n二年时为72.4%； n四年时高达92.31%。 n可见SLE患者若不在早期死于肾外疾患，绝大多 n数病例最终都会发生狼疮性肾炎。 狼疮性肾炎的诊断标准 狼疮患者有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮 性肾炎: 1.尿蛋白定量0.5g/24h。 2.尿RBC5个/HPF(离心尿)。 3.肾功能异常包括肾小球和(或)肾小管功能。 4.肾活检异常。 狼疮性肾炎的临床分型 孤立性血尿和(或)蛋白尿型 急性肾炎型 肾病综合征型 急进性肾炎型 慢性肾炎型 肾小管间质损害型 亚临床型 狼 疮 性 肾 炎 的 病 理 分 型 狼 疮 性 肾 炎 临 床 活 动 指 标 狼疮性肾炎临床活动指标 重度活动：710分 中度活动：36分 轻度活动：13分 病情稳定或活动静止期：1分以下 (分值重叠或空隔者从权，可酌情上靠或下靠) 狼疮性肾炎患者入院需要完成的 实验室检查 n血液检查： n 血常规 肝功能、肾功能 体液免疫（补体C3、C4） n （补体的活性与补体下降的程度与病变的活动有关） n 自身抗体谱（ds-DNA与疾病的活动性相关） n CRP n ESR n 胸片、腹部B超、血管彩超 狼 疮 性 肾 炎 的 肾 穿 刺 活 检 狼疮性肾炎的肾穿刺活检 n目的及意义： n1、有助于对狼疮性肾炎作出正确的诊断和分型 n2、可以对肾脏病变的活动度和慢性化评分，使用量 n 化指标评估肾脏病变的可逆性。 n3、对持续大量蛋白尿的患者，肾活检有助于区分是 肾脏病变活动，膜型狼疮肾炎还是肾小球硬化。 肾穿刺活检的指针 尿蛋白10 g24 h； 血清肌酐水平98umolL(女)或l15molL(男)； 在适当治疗下肾功能仍呈进行性减退； 狼疮性肾炎活动：尿红细胞增多，出现红细胞管型。 狼疮性肾炎的肾穿刺活检狼疮性肾炎的肾穿刺活检 狼 疮 性 肾 炎 的 分 型 治 疗 根 据 临 床 分 型 治 疗 1、一般临床表现为孤立性血尿和(或)蛋白尿者 参照病理型或型轻度给予治疗 2、一般临床表现为急性肾炎、肾病综合征者 参照病理型、型或型治疗 3、临床表现为急进性肾炎 首先给予甲基强的松龙冲击 而后参照病理型治疗 根 据 病理 分 型 治 疗 病理分型治 疗 型 型 按系统性红斑狼疮的常规治疗 尿蛋白1g/d，泼尼松治疗，按临床活动程度调整剂量和疗程 型 型 泼尼松+免疫抑制剂联合应用 泼尼松：1.52mg/kg d，68周，根据治疗反应缓慢减量， 至相当于1015mg/d或2030mg，qod，维持至少2年 初发时或疾病暴发时给予甲基强的松龙冲击1530mg/kg d，3d 为1疗程，根据病情可间隔35d重复13疗程 型 泼尼松11.5mg/kg d，逐渐减量至10mg/d，维持12年 增生明显者按病理型、型治疗 型具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗 如果同时伴有活动性病变，仍应给予泼尼松和免疫抑制剂治疗 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 糖皮质激素是高效的免疫抑制剂 是目前治疗狼疮肾炎的首选药物 n 显著抑制炎症反应 n n 具有抗增殖和免疫抑制作用 n n 对淋巴细胞有直接毒性作用 n n 抑制抗原抗体反应 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 激素的剂量问题：（成人） 小剂量：10-20mg/d； 中剂量：20-40mg/d； 大剂量：40-90mg/d 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 大剂量激素应用的指征 大量蛋白尿或进行性肾功能低下; 血清抗DNA抗体及免疫复合物增高; 低补体血症; 肾活检病理改变为弥漫增殖型。 中剂量激素应用的指征 合并应用免疫抑制剂 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 激素使用原则 首 剂 要 足 减 量 要 慢 维 持 时 间 长 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 强的松口服： 初始量：11.5mg/kg d 症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d 维持量：515mg/d 急性期、活动期：分次给药 病情稳定：晨起顿服 甲强龙冲击： 指针：临床类型为RPGN、急性肾炎综合征(尤其有肉眼血尿)； 肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、 伴细胞性新月体、袢坏死； 严重狼疮性血细胞减少、心肌炎、心包炎、狼疮性肺 炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严 重皮损。 反指针：高血压、少尿、感染、股骨头坏死等 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 甲强龙冲击： 5001000mg/次3天或 1000mg qod3次 n冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养， 口腔涂片找霉菌。 n冲击滴注时间30分钟（防猝死）。 n静脉H2受体阻滞剂、抗菌素保护。 狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案 激素副作用 (1) 脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等 (2) 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、 儿童生长发育受抑制 (3)糖代谢异常： 血糖升高，类固醇性糖尿病 (4)消化系统： 应激性溃疡 (5)电解质紊乱： 潴钠、排钾，水肿、高血压等 (6)对感染抵抗力减弱 (7)造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增 多 (8)性功能障碍： 月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮 (9)神经、精神障碍 (10)眼：白内障 (11)运动系统： 肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏 死 激素应用注意事项： 低盐、低糖、低脂饮食； 合并使用胃粘膜保护剂； 控制高血压和/或高血糖； 尽早使用活性VitD衍化物，补钙； TB史合并预防性抗痨； 定期痰、尿细菌和霉菌培养； 肝功能损害，强的松 强的松龙 免 疫 抑 制 剂 n适 应 情 况： n 单独使用激素无效 n 对长期大量激素不能耐受 n 更有效的控制SLE中的某些病损如狼疮性肾炎 n 狼疮危象 n 急性症状得到控制后为了进一步减少激素维持 n 量或更顺利逐渐递减激素 免疫抑制剂 环磷酰胺（CTX） 来氟米特 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 雷公藤多甙 FK506、脱氧精胍菌素 环孢素A 环磷酰胺（CTX） 整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑 制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作 用。 CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、 防止肾功能衰竭。 环磷酰胺（CTX） 指针：活动性LN，肾功能有下降倾向者； 肾组织有活动性病变； 大量激素治疗，LN仍继续进展者，或激索耐 药或依赖，或激素副反应严重或禁忌应用 反指针：感染（近两周内） WBC3000 肝酶升高 CTX过敏 nCTX静脉冲击: n0.51g/m2 次，1次/月6次；继之为1次/23个月 ,至完全缓解1年，但不超过3年。 n n无冲击条件者亦可给予口服CTX或其他免疫抑制剂(如 :环孢菌素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等) n累积量： 1012g CTX副作用 胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝脏损害 骨髓抑制：白细胞降低 性腺抑制：月经不规则、闭经等 远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等 硫 唑 嘌 呤 n嘌呤类似物 n消化系统和血液系统副作用较明显 n自身免疫性疾病用量 12.5mg/kg/d n禁忌与别嘌呤醇合用 n定期监测血常规和肝功能 n（治疗的头4周每2周测血常规和肝功能， n 以后每4周测一次，WBC3109/L应停用） n与糖皮质激素合用以减少激素用量或用于维持治疗 来 氟 米 特 n新型免疫抑制剂，属异恶唑衍生物 n口服80%被胃肠道吸收，与进食无关 n主要排泄器官：肾脏（43%）和肝脏（48%） n主要副作用：腹痛、腹泻、恶心、口腔溃疡、脱发、 皮疹、感染及肝酶上升 n给药原则：负荷剂量：50100mg/d3天 n 维持剂量：2030mg/d n老年人和肾衰竭不需调整剂量 n定期监测肝功能 n（治疗初查肝功能，以后每4周测一次） n可与糖皮质激素或非甾体类合用 吗替麦考酚酯 n肌醇单磷酸脱氢酶抑制剂 n消化系统和血液系统副作用较明显 n推荐剂量：初始剂量：1.52g/d 分23次 口服 n 维持剂量：0.751g/d 分23次 口服 nGFR25ml/min，每日剂量不超过2g n肝功能不全者不需调整剂量 n用药第1个月每周监测血常规，随后2个月内每2周监测 1次，以后1年内每月1次 4、LN肾功能衰竭的治疗： n血液透析：急、慢性肾功能衰竭 nSLE活动性表现减轻， n皮质激素及免疫抑制剂药物的剂量 减少 可能与透析过程中透析膜激活补体 及透析时吞噬细胞消除免疫复合物能力增强 有关。 n肾移植： n适用于无活动性病变，终末期肾衰 n移植肾5年存活率60.4%，10年 45.5% n血浆置换： n适用于弥漫增生型GN(IV型)伴大量 新月体，有一定疗效，但费用昂贵 狼 疮 性 肾 炎 的 预 后 狼 疮 性 肾 炎 的 预 后 病理学类型与预后的关系 病理学损伤程度与预后的关系 临床症状与预后的关系 治疗与预后的关系 病理学类型与预后的关系 n、型狼疮