肺动脉高压诊断和治疗策略阜外医院何建国课件

肺动脉高压诊断和治疗策略肺动脉高压诊断和治疗策略 何建国何建国 国家心血管病中心国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室心血管疾病国家重点实验室 中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 定义定义 n n 肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上 可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合 征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。 n n 肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾 病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的 重要问题之一。重要问题之一。 诊断标准诊断标准 右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准* * 定义特点临床分类 肺动脉高压（PH）肺动脉平均压25mmHg所有类型的肺动脉高压 毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压25mmHg动脉型肺动脉高压 肺动脉楔压15mmHg肺部疾患所致的肺动脉高压 心输出量正常或者减少慢性血栓栓塞性肺动脉高压 原因不明或者多因素所致肺动脉高压 毛细血管后肺动脉高压肺动脉平均压25mmHg左心疾病相关性肺动脉高压 肺动脉楔压15mmHg 心输出量正常或减少 被动动性跨肺压12mmHg 反应应性（不成比例）跨肺压12mmHg 跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压 在静息状态下测得的值 在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。 目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。 诊断标准诊断标准 超声心动图评估肺动脉高压的参考标准超声心动图评估肺动脉高压的参考标准 除外肺动脉高压 三尖瓣反流速度2.8m/sec, 肺动脉收缩压36mmHg，无其他超声心动图参数支持 肺动脉高压 可疑肺动脉高压 三尖瓣反流速度2.8m/sec, 肺动脉收缩压36mmHg，有其他超声心动图参数支持 肺动脉高压 三尖瓣反流速度2.9-3.4m/sec，肺动脉收缩压37-50mmHg，伴或不伴有其他超声心动 图参数支持肺动脉高压 肺动脉高压可能性较大 三尖瓣反流速度3.4m/sec， 肺动脉收缩压50mmHg， 伴或不伴有其他超声心动图 参数支持肺动脉高压 运动多普勒超声心动图不推荐用于肺动脉高压的筛查 诊断标准诊断标准 n n 其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数 包括包括 n n 肺动脉瓣反流速度的增加肺动脉瓣反流速度的增加 n n 右心射血加速度时间的缩短右心射血加速度时间的缩短 n n 右心腔内径增大右心腔内径增大 n n 室间隔形状和运动的异常室间隔形状和运动的异常 n n 右心室壁厚度的增加右心室壁厚度的增加 n n 主肺动脉扩张都提示肺动脉高压主肺动脉扩张都提示肺动脉高压 但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。 诊断策略诊断策略 症状/体征/提示PH的病史 非侵入性检查支持PH吗？ 是 寻找其他 原因和/或 再次检查 确认 否 考虑PH的常见原因 第2类：左心疾病引起？ 病史、症状、体征、心电 图、胸片、经胸超声、肺 功能、高分辨率CT（ HRCT） 第3类：肺部疾病和/ 或低氧引起？ 确诊为第二、三类确诊为第二、三类PHPH 诊断策略诊断策略 是 确诊为第二、三类PH 是，且肺动脉压力与病 情严重程度成比例 否 是，但肺动脉压力升高程度与 病情严重程度不成比例 治疗基础疾病并观察治 疗效果 核素肺通气灌注扫描 肺段性灌注缺损 考虑CTEPH 考虑PVOD/PCH 否 考虑其他不常见的原因 行右心导管术 mPAP25mmHg PWP15mmHg 否 寻找其他原因 特异性检查 是 诊断策略诊断策略 肺静脉闭塞/肺毛细血 管瘤 结缔组织 疾病 药物毒 物 HIV 特发性或可遗传性 PAH BMPR- 2,ALK1, Endoglin(HHT), 家族史 先心病 门脉高压性肺动脉 高压 慢性溶血 血吸虫或第5类 特异性检查 体征， HRCT ANA 病史 HIV检查 经胸心脏超 声 食道心脏超 声 心脏核磁共 振 体 检 超 声 肝 功 体检，实验室检查 实验室检 查 肺动脉高压功能分级肺动脉高压功能分级 级患者有肺动脉高压但是无体力活动受限。一般的体力活动不会引起 呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。 级患者有肺动脉高压伴体力活动轻度受限。在静息状态下无不适，但 是一般的体力活动即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥 。 级患者有肺动脉高压伴体力活动严重受限。在静息状态下无不适，低 于正常体力活动量即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥 。 级患者有肺动脉高压且无法从事任何体力活动。患者表现有右心衰竭 的体征，即使在静息状态下也可以表现有呼吸困难和/或乏力。任何 体力活动都会增加患者的不适。 根据根据WHO1998WHO1998年制定的年制定的NYHANYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级 评价肺动脉高压病情程度、稳定性评价肺动脉高压病情程度、稳定性 和预后的指标和预后的指标 提示预后较好影响预后的因素提示预后较差 无右心衰竭的临床证据有 慢症状出现的快慢快 无晕厥有 、WHO功能分级级 较长（500m）6分钟钟步行试验试验较短（15ml/min/kg心肺运动试验最大氧耗量2.0cm超声心动图指标有心包积液、TAPSE15mmHg或 CI2.0L/min/m2 BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移 治治 疗疗 PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是 一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支 持治疗和一般治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评 价和不同药物联合治疗干预等的评价。 在上述步骤的任何一个环节中，一个主管医生的经验在选择 合适的治疗手段中起着至关重要的作用。 内皮素途径 一氧化氮途径 前列环环素途径 血管舒张张和抗增殖 血管舒张张和抗增殖 血管舒张张和抗增殖 平滑肌细细胞 血管腔 内皮细细胞 内皮素受体 A 内皮素受体 B 内皮素-1 一氧化氮 前列环环素（前列腺素I2） 前内皮素原内皮素原 前列腺素 I2花生四烯烯酸 L-精氨酸L-瓜氨酸 5型磷酸二酯酯酶 cGMP 5型磷酸二酯酯酶抑制剂剂 外源性一氧化氮 前列环环素衍生物 cAMP 内皮素受体拮抗 剂剂 靶向药药物治疗疗的作用途径 Humbert. NEJM 2004 治疗策略治疗策略 避免怀孕(-C) 流感和肺炎球菌免疫 (-C) 有监管的康复(a-B) 心理社会支持（a-C) 避免过度体力活动(- C) 一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心 急性血管反应试验（-C ， IPAH） (b-C，APAH) 利尿剂(-C) 吸氧(-C) 口服抗凝剂：IPAH,可 遗传的PAH及由食欲 抑制剂引起的PAH（ a-C），APAH(b- C) 地高辛(b-C) 肺血管反应性 阳性 肺血管反应性阴性 治疗策略治疗策略 WHO-FC - CCB (-C ) 肺血管反应性阳性 肺血管反应性阴性 肺血管反应性持续 阳性 WHO-FC - 继续 CCB治疗 最初的治疗疗 推荐级别WHO-FC WHO-FC WHO-FC -A安贝生坦，波生坦 ，西地那非，麦西 生坦 安贝生坦，波生坦，麦西 生坦 依前列醇i.v. 西地那非，静脉依前列醇 ，吸入伊洛前列素 -B他达那非他达那非，吸入或皮下曲 前列素 a-C吸入伊洛前列素，静脉曲 前列素 安贝生坦， 波生坦，麦西 生坦，西地那非，他达那 非，吸入或静脉伊洛前列 素，皮下、静脉或吸入曲 前列素， 初始联合治疗 b-B 贝前列素 临床效果不佳 是 否 治疗策略治疗策略 临床效果不佳 临床效果不佳 BAS（IC）和/或肺移 植（I-C） 联合治疗（a-B） ERA + + + 前列环素类 5PDEI IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术； CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂； IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级 本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。 靶向药物治疗靶向药物治疗(SFDA(SFDA获准获准) ) n n 前列环素类似物前列环素类似物 n n 伊洛前列素（万他维伊洛前列素（万他维20062006年年4 4月在中国上市）月在中国上市） n n 5 5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂 n n 西地那非（万艾可，美国辉瑞）西地那非（万艾可，美国辉瑞） n n 他达拉非（希爱力，美国礼来）他达拉非（希爱力，美国礼来） n n 伐地那非（艾力达，德国拜耳）伐地那非（艾力达，德国拜耳） n n 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 n n 波生坦（全可利波生坦（全可利 20062006年年1010月在中国上市）月在中国上市） n n 安立生坦（凡瑞克安立生坦（凡瑞克 2011 2011年年7 7月在中国上市）月在中国上市） 万他维万他维治疗治疗肺动脉高压的中国证据肺动脉高压的中国证据 研究目的：研究目的： 有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高 压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的 万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们 假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然 有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗 肺动脉高压的疗效。肺动脉高压的疗效。 万他维万他维治疗治疗肺动脉高压的中国证据肺动脉高压的中国证据 研究对象：研究对象： 6262名来自中国名来自中国1313个临床中心肺动脉高压患者个临床中心肺动脉高压患者 n n 男性男性1313名，女性名，女性4949名名 n n 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压2424名名 n n 先天性心脏病相关性肺动脉高压先天性心脏病相关性肺动脉高压1818名名 n n 结缔组织相关性肺动脉高压结缔组织相关性肺动脉高压1313名名 n n 慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压7 7名名 万他维万他维治疗治疗肺动脉高压的中国证据肺动脉高压的中国证据 研究方法：研究方法： n n 吸入低剂量的万他维（一次吸入吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug2.5ug， 每天每天6 6次）次）2424周。周。 n n 主要终点：六分钟步行试验，主要终点：六分钟步行试验，WHOWHO功能功能 分级和血流动力学参数分级和血流动力学参数 万他维万他维治疗治疗肺动脉高压的中国证据肺动脉高压的中国证据 研究结果：研究结果： 万他维万他维治疗治疗肺动脉高压的中国证据肺动脉高压的中国证据 n 六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善 ParametersParametersBaselineBaselineWeek 24Week 24Changes Changes P P Systolic arterial pressure, mmHgSystolic arterial pressure, mmHg11215112151121311213-0.17(-3.94,3.61)-0.17(-3.94,3.61)0.9300.930 Heart rate, beats/minHeart rate, beats/min83118311809809-2.66(-5.96,0.64)-2.66(-5.96,0.64)0.1120.112 6MWD, m6MWD, m3569835698414994149957.2 (26.59,87.82)57.2 (26.59,87.82)40kg第5周开始服用125mg波生坦，bid。 所有患者服用波生坦的时间超过12周 n 主要终点是运动量的改变(6分钟步行试验)。 n 次要终点包括世界卫生组织心功能分级和心肺血流 动力学改变 波生坦治疗肺动脉高压的中国证据 研究结果： n 运动能力（六分钟步行距离）：12星期以后提高 67.8m，24星期以后提高92.6m（P0.001） n 心功能等级：24星期后下降(0.80.6; p 0.001) n 平均肺动脉压和肺血管阻力下降(p0.01) n 心输入量增加（p0.001） 波生坦治疗肺动脉高压的中国证据 12周后，患者血流动力学变化 波生坦治疗肺动脉高压的中国证据 n 安全性和耐受性： n 10例患者死亡：3例在治疗的六个月内，2例在3个月后因经济 问题停药，5例在治疗的六个月后 n 12例患者（13%）出现不止一个不良反应。其中，肝功能异常 出现比例最高。 波生坦治疗肺动脉高压的中国证据 研究结论： 波生坦对中国肺动脉高压患者有效，且患 者能良好耐受。 波生坦治疗肺动脉高压的中国证据 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 研究背景与目的：研究背景与目的： 动物实验证实他汀类药物可以预防或缓动物实验证实他汀类药物可以预防或缓 解肺动脉高压。本研究目的在于探索阿托解肺动脉高压。本研究目的在于探索阿托 伐他汀对肺动脉高压的治疗效果。伐他汀对肺动脉高压的治疗效果。 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 研究对象：研究对象： 20072007年年5 5月至月至20102010年年3 3月来自全国月来自全国2626个中心的个中心的 肺动脉高压患者肺动脉高压患者220220例。例。 n n 动脉型肺动脉高压动脉型肺动脉高压 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压6464例例 先天性心脏病相关性肺动脉高压先天性心脏病相关性肺动脉高压9797例例 结缔组织病相关性肺动脉高压结缔组织病相关性肺动脉高压2121例例 n n 慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压3838例例 研究方法：研究方法： 本研究为随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验研究本研究为随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验研究 n n 用药方法：用药方法： 药物治疗组：药物治疗组：给予阿托伐他汀给予阿托伐他汀10mg qd10mg qd，治疗，治疗2424周周 安慰机组：给予安慰剂，持续安慰机组：给予安慰剂，持续2424周周 n n 主要观察指标：主要观察指标： WHOWHO肺动脉高压功能分级肺动脉高压功能分级 六分钟步行距离六分钟步行距离 右心房压力右心房压力 肺动脉压力肺动脉压力 心指数心指数 肺血管阻力肺血管阻力 混合静脉血氧饱和度混合静脉血氧饱和度 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 研究结果： 患者基线资料 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 阿托伐他汀显著降低总胆固醇和LDL-C水平，不改善运动耐量， 不改善WHO肺动脉高压功能分，不改善肺循环血流动力学指标。 阿托伐他汀不推迟临床恶化（P = 0.98） 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 研究结论： 阿托伐他汀（10mg/日，6个月）对治 疗动脉性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺 动脉高压无效。 阿托伐他汀治疗肺动脉高压的中国证据 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 研究目的：研究目的： 本研究目的为探索在传统治疗的基础上，本研究目的为探索在传统治疗的基础上， 特发性肺动脉高压患者接受与不接受西地那特发性肺动脉高压患者接受与不接受西地那 非治疗患者的生存差异。非治疗患者的生存差异。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 研究对象：研究对象： 20052005年年9 9月至月至20092009年年9 9月在阜外心血管病医院初月在阜外心血管病医院初 次确诊为特发性肺动脉高压患者次确诊为特发性肺动脉高压患者7777例例。 传统治疗组：传统治疗组：2626例例 西地那非治疗组：西地那非治疗组：5151例例 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 研究方法： n n 回顾相关的医学资料收集患者基线资料包括：人口学回顾相关的医学资料收集患者基线资料包括：人口学 资料、临床特征、六分钟步行距离、资料、临床特征、六分钟步行距离、BorgBorg呼吸困难指呼吸困难指 数、数、WHOWHO功能分级、血尿酸水平、血功能分级、血尿酸水平、血B B型钠尿肽水平型钠尿肽水平 、血流动力学参数、诊断和合并症。、血流动力学参数、诊断和合并症。 n n 9 9例患者在接受西地那非治疗例患者在接受西地那非治疗3 3个月后复查右心导管。个月后复查右心导管。 n n 通过电话、信函或门诊方式对所有患者进行随访，评通过电话、信函或门诊方式对所有患者进行随访，评 估了所有患者从确诊到估了所有患者从确诊到20102010年年5 5月月3131日、最后一次随访日、最后一次随访 或死亡的生存时间或死亡的生存时间。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 研究结果： 患者基线资料 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 西地那非治疗3个月后，患者六分钟步行距离增加，WHO肺动脉 高压功能分级改善，混合静脉血氧饱和度改善，平均肺动脉压降低 ，心指数增高，全肺阻力降低。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 西地那非治疗组和传统治疗组患者1年、2年、和3年的生存率 分别为88%、72%及68%和61%、36%及27%（P0.001)。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 多因素COX回归分析表明低体重指数、低混合静脉血氧饱和度和未 接受西地那非治疗是特发性肺动脉高压患者生存的独立危险因素。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 研究结论： 与传统治疗相比，西地那非治疗能改善特 发性肺动脉高压患者的活动耐量、WHO肺动 脉高压功能分级和肺循环血流动力学。 接受西地那非治疗也能改善特发性肺动脉 高压患者的生存。 西地那非改善特发性肺动脉高压预后的中国证据 阜外医院简介阜外医院简介 国家心血管病中心 阜外医院是全国最大的心血管病专科医院，是国家心血管病医疗 、科研、 预防和人才培养的重要基地；院所凭借雄厚的专业技术实力以及“敬业、 仁爱 、求实、攀登”的传统精神，打造出“阜外”品牌，在国内外享有盛誉。 肺血管病中心简介肺血管病中心简介 悠久的历史：悠久的历史： n n 成立于成立于19721972年，在阜外医院成立肺循环研究基地。年，在阜外医院成立肺循环研究基地。 独特的研究方向：独特的研究方向： n n 国内最早专门以肺血管病特别是肺动脉高压、肺栓塞、国内最早专门以肺血管病特别是肺动脉高压、肺栓塞、 右心疾病和右心衰竭的临床和基础研究为主攻方向。右心疾病和右心衰竭的临床和基础研究为主攻方向。 n n 国内一流的专家及其团队：国内一流的专家及其团队： 程显声等肺血管病专家队伍程显声等肺血管病专家队伍 朱晓东院士和胡盛寿教授朱晓东院士和胡盛寿教授-外科专家队伍外科专家队伍 刘玉清院士和戴汝平教授刘玉清院士和戴汝平教授-放射学科专家队伍放射学科专家队伍 刘秀杰教授和何作祥教授刘秀杰教授和何作祥教授-核医学专家队伍核医学专家队伍 阮英茆教授阮英茆教授-病理学专家队伍。病理学专家队伍。 n n 国家心血管病重点实验室；国家心血管病重点实验室； n n 教育部重点学科教育部重点学科, ,卫生部重点专科卫生部重点专科; ; n n 年肺血管病患者住院总数超过年肺血管病患者住院总数超过30003000人次；人次； n n 开展国际多中心合作；开展国际多中心合作； n n 参加国际肺血管研究机构（参加国际肺血管研究机构（PVRIPVRI）的活动；）的活动； n n 承担多项国家重大项目和国际