苦乐清汤治疗非酒精性脂肪性肝炎临床疗效观察研究课件

南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 专 业： 中医内科学 研究生： 徐 兴 龙 导 师 ： 孙 丽 霞 1 苦乐清汤治疗非酒精性脂肪性肝炎 临床疗效观察研究 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 2 研究背景 20世纪90年代开始，NASH成为西方国家最常见的 肝脏疾病之一，最新资料显示，在一般人群中 NAFLD的发病率平均为20%，NASH的发病率为 2%3%。 目前对NASH的确切发病机制尚不明确 。西医至今 尚没有开发出一种有依据的针对NASH的药物，而 且在临床治疗NASH时必须平衡其疗效和潜在的毒 性。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 3 汇报提纲 一 理论研究 二 临床研究 四 分析讨论 三 结果 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 4 一、理论研究 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 5 1.西医对非酒精性脂肪性肝炎的认 识 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 6 概 念 非酒精性脂肪肝病(nonaleoholic fatty liver disease NAFLD) ，其疾病谱包括非酒精性单纯性 脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohePatitis NASH)及其相关肝硬化，是一种 无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积 为特征的临床病理综合征。 本研究主要研究的是NASH。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 7 非酒精性脂肪肝病 非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎相关性肝硬化 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 8 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 病 理 演 变 9 NASH的病因和发病机制 NASH 胰岛素抵抗 氧化应激及脂质过氧化损伤 肝脂类代谢紊乱 局部微循环 障碍 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 其它如遗传、环境、营养状态等因素 10 NASH治疗进展 1. 饮食控制 2. 适当运动 1. 维生素C 2. 维生素E 3. 多烯磷脂 酰胆碱 4. 水飞蓟素 等 保肝降酶药 物 一般治疗 1. 二甲双胍 2. 噻唑烷二 酮类 胰岛素增敏 剂 1. 调血脂药 物 2. 减肥药 降脂治疗 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 11 2.中医对非酒精性脂肪性肝炎的认 识 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 12 2.1对病名的认识 中医学根据其临床特征，多数学者主张将其归入“积证”、 “肝胀”、“痰浊”、“胁痛”、“肝着”、“肥气”等范畴。 难经五十六难云:“肝之积名曰肥气”; 金匮要略载:“积者，脏病也，终不移”。 “肝胀”之名首载于内经:“肝胀者，胁下满而痛引少腹” 。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 13 劳 逸 失 度 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 饮 食 失 节 情 志 失 畅 它 病 失 治 2.2对病因认识 14 脾失健运， 痰浊内生 2.3对病机的认识 肝气郁结， 气滞成瘀 肾气亏虚， 清浊不分 肝阴不足， 津伤血瘀 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 15 2.4中医治疗 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 1.辨证治疗 2.专方专药 3.针灸治疗及其他 16 南 京 中 医 药 大 学 2 0 0 9 级 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 本课题所做临床研究就是在中医辨证论治的 基础上，以滋养肝肾，清热化湿，化痰通络 为治疗原则，自拟苦乐清汤为基本方，观察 其治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效 。 17 二、临床研究 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 18 研究方案 病例选择 （纳入排除标准） 治疗组（苦乐清汤） 对照组（易善复） 观察并记录数据 数据录入、统计分析 结果及分析 流程图 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 19 西医诊断标准 参照2002年中华医学会 肝脏病学分会脂肪肝病学 组制定非酒精性脂肪性肝 炎的诊断标准。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 20 中医诊断标准 (1)主症：胁肋隐痛或刺痛，口干，大便不稀 或便结。 (2)兼症：乏力神疲，言语乏力，性情急躁， 面黄欠华。头昏头晕，时作哈欠，手足麻木 ，面颧潮红，牙龈易衄，脱发，肝掌明显。 (3)舌、脉象：舌质干红，苔薄或少苔，脉细 数。 痰瘀湿阻、肝肾阴虚证 21 纳入标准 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 1.符合上述西医及中医诊断标准 2.既往已经诊断为非酒精性脂肪性肝炎，愿 意停止正在使用的其他保肝降酶药物而参加 本试验，经医生评估停用药物不会造成肝功 能损害严重加重者。 3.年龄在1875岁之间。 22 排除标准 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 1. 不符合上述诊断标准的病例。 2.年龄小于18岁或大于75岁的患者。 3.服用降脂药物者。 6.妊娠妇女。 4.糖尿病的患者，正在服用二甲双胍等糖代谢药物的患者。 5.正在服用有保肝作用药物的患者。 7.精神病或严重智力低下者。 23 治疗方法 一般处理：两组病人均须控制脂肪类、动物内脏类饮食，不 饮酒。避免应用对肝功能可能损害的药物。坚持中等量有 氧运动。3个月为1疗程。 治疗组：予苦乐清汤剂每日2次，口服。苦乐清汤剂主要由 山苦瓜30g、郁金15g，僵蚕10g、五味子粉15g、山楂 15g、山茨菇10g等组成。 对照组：予易善复(多烯磷脂酰胆碱，安万特(中国)投资有限 公司上海分公司)，每次456mg，每日3次，口服。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 24 疗效评价 参照中药新药临床研究指导原则制定。分为显效、有 效和无效。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 1.显效:临床症状消失或基本消失，ALT与AST降至正 常，TG和(或)TC下降20%，尿酸降至正常值，肝 脏B超显示脂肪肝声像图基本恢复正常; 2.有效:临床症状好转，ALT与AST部分恢复，TG和( 或)TC下降10%19%，尿酸下降20%，B超提示脂 肪肝程度减轻; 3. 无效:临床症状、肝功、血脂、尿酸和B超均未见好 转。 25 结果 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 26 病例选择 2009年6月2010年9月，选择 在江苏省中医院治疗的NASH患者 40例，其中男性28例，女性12例 ；年龄2268岁，平均42岁；体 重超重者15例，中度肥胖20例， 轻度肥胖5例，伴有糖尿病、高血 压、高脂血症、肝硬化等疾病。按 分层随机原则分为治疗组(20例)和 对照组(20例)。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 27 治疗前后血脂生化 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 组别甘油三 酯（ mmol/L ） 总胆 固醇 (mmol /L) 血尿酸 (U/L) 治疗 组 (20 例) 治疗 前 2.681.2 6.131. 5 620.022.1 治疗 后 1.531.1 * 5.461. 3 371.210.3* * 对照 组 (20 例) 治疗 前 2.751.3 6.121. 4 580.510.2 治疗 后 2.851.2 5.561. 3 509.216.3 28 对改善肝功能的评价 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 组 别 ALT（ u/L） AST（ u/L） GGT（ u/L） AKP（ u/L） 治疗组 治疗 前 105.7 812. 12 95.43 35. 48 189.90 39.3 7 270 15.1 治疗 后 35.48 20. 81* 30.21 13. 91* 52.63 28.6 4* 132 14.1* * 对照 组 治疗 前 109.3 128. 91 92.70 27. 62 188.67 38.6 6 281 14.2 治疗 后 38.44 22. 37* 32.38 14. 69* 143.48 27.6 7 267 13.2 上两张表可以看出治疗组治疗后ALT、AST、GGT、AKP、甘油三酯、 血尿酸均显著下降（P0.05），总胆固醇下降无显著性差异。对 照组ALT、AST亦有显著性差异，但GGT、AKP、甘油三酯、总胆固醇 、血尿酸下降无显著性差异 (P0.05)。 29 治疗前后肝脏脂肪浸润程度比较 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 经卡方经验，两组治疗后肝脏脂肪浸润程度有显著性差异（P 0.05）。 30 治疗前后体重指数变化比较 组别例数治疗前治疗后 治疗组 对照组 20 20 29.61.2 29.91.7 22.50.5* 28.73.2 *表示治疗前后比较P0.05；表示治疗 前后比较P0.05 31 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 治疗组与对照组疗效评定 组别例数显效有效无效有效 率 治疗组 对照组 20 20 13（65% ） 2（10%） 6（30%） 10（50%） 1（5%） 8（40%） 95% 60% 治疗组有效率明显高于对照组，经卡方经验，统计分 析有显著性差异。 32 讨论 33 组方依据 苦乐清汤是根据著名国医大师周仲瑛教授多年临证经验 ，从“肝肾不足，痰瘀互结”基本理论出发，综合国内外多 家研究成果，汲取现代药理学研究结论，结合非酒精性脂 肪肝临床特点进一步提炼、整理出来的一则治疗NASH的 有效方药。苦乐清的方药组成：由炙首乌、山苦瓜、郁金 ，僵蚕、五味子粉、山楂、山茨菇。 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 34 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 本品皮肉甘酸，核中辛苦，有咸味，辛甘 酸苦咸五味皆备，归肺、心、肾经。 明代李时珍在本草纲目中说：“酸 咸入肝而补肾， 辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃。” 五味子能促进肝脏的解毒过程并能再生 因滥用酒精、药物或肝炎而受损的 肝脏组织。可降低ALT、AST、AFP 水平。 五味子 35 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 味苦、甘、涩，性微温。归肝，肾经。 降血脂方面有降低血清胆固醇,阻止 胆固醇在肝内沉积等。 改善记忆，促进造血、提高免疫力、 促进代谢、抗衰老 首乌 36 药性论：微温，有小毒。入肝、肺，胃经。 祛风解痉，化痰散结。 现代药理研究表明：僵蚕含有脂肪4.4%，蛋白质67%，有10 多种氨基酸和镁、钙、锌、铁等20多种元素，还有多种生物“ 活性”物质。 僵蚕 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 37 僵蚕具有抗凝、杭血检、促纤溶作用，体内外 实验证实僵蚕水提液具有较强的抗凝作用。 僵蚕能抑制体内胆固醇合成、促进胆固醇 的排泄、提高磷脂合成，对糖尿病及高脂 血症有治疗作用， 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 38 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 药性甘、微辛，凉。归肝、脾经。本品具有清热解毒，消痈散结的作用。 山茨姑中含有秋水仙碱，故不但可用来治疗痛风等代谢性疾病，而且秋水仙 碱也是治疗肝纤维化的有效药物之一。 山慈菇 39 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 味酸、甘，性微温。归脾、胃 、肝经。 有抗肿瘤、抗肝炎活性减少脂质过氧化, 显著增强机体抗氧化能力。 山楂 40 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 研 究 生 论 文 答 辩 味苦，性凉。清热解毒。归脾、胃、心、 肝经。 王孟英随息居饮食谱： “苦瓜清则苦寒;涤 热， 明目，清心。可酱可腌。 中寒者(寒底)勿食。熟则色赤，味甘性平， 养血滋肝，润脾补肾。” 现代研究表明苦瓜含苦瓜、5-羟基色胺和谷氨酸、 丙氨酸、脯氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、 半乳糖醛酸、果胶、醣、微量脂肪、蛋白质、 钙、磷、铁、胡萝卜素、维生素 B1、维生素 B2、 维生素 C 等，具有清热解毒,滋养强壮,降低血糖等 功效。 山苦瓜 41 性寒，味辛、苦。归肝、心、 肺经 行气化瘀，清心解郁， 利胆退黄，凉血止血 郁金 现代药理研究，温郁金可通过诱导肝 脏微粒体细胞色素P-450,提高肝脏对 趋肝毒物的生物转化技能,增强肝脏的 解毒作用,对抗或减轻毒物对肝的破坏, 促进肝细胞损伤修复 42 方药分析 君药：制首乌、五味子 臣药：僵蚕、山慈菇、山苦瓜 佐药：山楂 使药：郁金 诸药合用，共奏补益