肿瘤遗传学课件

肿瘤遗传学 郑州大学医学院 医学遗传学教研室 徐朝阳 了解肿瘤遗传机制及防治的科学 2010年11月 Page 2 Please mute Your cell phone! Page 3 当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意 Page 4 但是，我们一直在追求更高的目标 Page 5 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢 Page 6 因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成 果 Page 7 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发 生的机制，分享肿瘤研究的最新成果 Page 8 肿瘤发生的遗传现象Chapter 01 Page 9 1.肿瘤病因中遗传因素的证实 肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象 Page 10 1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异 Page 11 1.2 肿瘤发病具有家族聚集现象 癌家族 家族性癌 Page 12 指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄 较早，通常按常染色体显性方式遗传。 A.癌家族 Page 13 1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族. 1. 1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高； 3.3.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；4.4.发病年龄早；发病年龄早； 5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。 Page 14 Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD ， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌， 肾上腺皮质癌等。 Page 15 B.家族性癌 是指一个家族中多个成员患同一种癌,通常是较常见 的癌瘤,患者一级亲属发病率远高于一般人群。 例：12%25%的结肠癌患者都有家族史。 例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体34倍。 Page 16 2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方 式 常染色体显性遗传的恶性肿瘤 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 Page 17 2.1 AD的恶性肿瘤综合征 视网膜母细胞瘤(MIM 180200) Wilms瘤（MIM194070） Page 18 A.视网膜母细胞瘤 Page 19 概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%的患 者2岁前就诊。 遗传机制：13q14缺失 临床表现：眼内期 继发青光眼期 眼外蔓延期 全身转移 期 分类：遗传型 非遗传型 Page 20 B. Wilms瘤 Page 21 概述：发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在 20岁前发生。 遗传机制：11p中间缺失 临床表现：常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光 滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其 它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现 。 Page 22 2.2 AR的恶性肿瘤综合征 Bloom综合征（MIM210900） 着色性干皮病(MIM 278700) Fanconi贫血（MIM227650） Page 23 A.Bloom综合征 Page 24 n遗传机制 基因定位于15q26.1，编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。 n n 好发人群好发人群 东欧犹太人东欧犹太人 n n临床特征临床特征 身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑， 轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在3030岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。 Page 25 B.着色性干皮病 Page 26 临床特点 罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/2500001/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感 异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌 Page 27 C. Fanconi贫血 Page 28 Page 29 Page 30 分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切 除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T). 实验室检查：实验室检查： 患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体 畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。 Page 31 3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08% 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， 其一级亲属再发风险将高达40-60% Page 32 芳烃羟化酶与肺癌 n芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃， 包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。 这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 nAHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素 。 Page 33 4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系 染色体异常是癌细胞遗传 学的基本特征。 细胞内染色体的不稳定是 产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914 Page 34 4.1 肿瘤细胞的染色体数目异常 瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8，9 ，12，21增多或7，22，Y减少。 非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化 并不反映恶性程度。 。 Page 35 肿瘤细胞 断裂环状染色体 缺失 双着丝粒染色体 微小体 重复 4.2 肿瘤细胞的染色体结构异常 Page 36 特异性标记染色体 经常出现于同一种肿 瘤细胞中，对该肿瘤 具有代表性的异常染 色体。 非特异性标记染色体 标记染色体（Marker chromosomeMarker chromosome）是指频繁的出 现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。 Page 37 CML患者的费城染色体 Page 38 1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1 染色体； 2.用于预后判断 Ph1阴性CML对治疗反应差， 预后不佳； 3.用于早期诊断 Ph1染色体先于临床症状出现 。 临床意义 Page 39 其他特异性标记染色体 Burkitt淋巴瘤(85%)肺癌 Page 40 conclusion 肿瘤是可以遗传的； 有些肿瘤是单基因遗传（AD,AR），有些是多基因遗传 染色体畸变与肿瘤也有一定关系 Page 41 肿瘤发生的遗传机制Chapter 02 原癌基因激活+抑癌基因失活 Page 42 癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌 基因突变而来的。 原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不 表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有 重要功能。 1. 原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素 Page 43 癌基因与原癌基因的区别 序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌； Page 44 癌基因的发现 1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉 瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得 1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获 1975年诺贝尔奖。 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的 致瘤基因是src基因。 Page 45 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 Page 46 原癌基因 BB E E C C DD AA生长因子 生长因子受体 信号转导因子 细胞凋亡调控因子转录因子 1.1 原癌基因按其产物功能可以分为五类 Page 47 A.生长因子 表皮生长因子 转化生长因子-/ 骨形成蛋白 神经生长因子 成纤维细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 血小板衍生生长因子 红细胞生成素 血小板生成素 肝细胞生长因子 作用：激活cylinD的表达 Page 48 cell 受体受体 生长生长 因子因子 正 常 过 程 被修饰过的 不完全受体 无需配体，持续 发出增殖信号 正常增值 异常增殖 erb基因 增殖信号 突变 B.生长因子受体 Page 49 C.信号转导因子 促进细胞分裂的信号传递体系 Src Page 50 D.转录因子 转录因子(transcription factor)是一群能与基因5端上有 特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特 定的时间与空间表达的蛋白质分子。 RNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNA聚 合酶形成转录起始复合物后，转录才能开始。 转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信 号转换为调节基因表达的效应。 Page 51 转录 因子 增殖基因 使其不断表 达,引起细 胞增殖 CELL CELL CELL CELL myc基因 编 码 刺 激 CELL CELL CELL Page 52 E.细胞凋亡调控因子 bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2 阳性的肿瘤要比bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前 列腺癌。 bcl-2可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2和c- myc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实 ，这种包含bcl-2和c-myc两种基因的小鼠比缺少其中任何 一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。 Page 53 原癌基因 染色体重排 基因突变基因扩增 1.2 原癌基因转变为癌基因有三种机制 Page 54 A. 基因突变(gene mutation) 膀胱癌细胞系的ras12位 GGC GTC 肺癌细胞系ras 61位 CAG CTG 结肠癌细胞系ras 12位 GGT GTT 乳房癌细胞系ras 12位 GGC GAC 基因突变是癌发生的早期事 件，具有始动的作用，但不 足以引发肿瘤。 细胞癌基因中由于单个碱基 突变造成编码蛋白的功能改 变，或使基因激活并出现功 能变异。 Page 55 B. 基因扩增 u在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的 特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细 胞中，c-myc扩增832倍。 u基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩 增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。 基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNA不 断复制可使其拷贝数大量增加。 Page 56 基因扩增的细胞遗传学改变 Myc基因扩增形成的均染区Myc基因扩增形成的双微体 Page 57 C. 染色体重排 原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因 在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因 易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。 形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他 高表达的基因形成所谓的融合基因（fusion gene），进而原 癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功 能。 Page 58 a.原癌基因的转录激活 8q24 转移至14q32 c-myc与IgH 结合 c-myc 过量表达 Page 59 b.融合基因的产生 Page 60 CML中的特异性标记染色体Ph1染色体 Page 61 分类 癌基因 活化机制 人类的肿瘤 生长因子 PDGF-链 sis 过度表达 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等 FGF hst-1 过度表达 胃癌，胶质母细胞癌 生长因子受体 EGFR家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等 erb-B2 基因扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌 等 erbB-3 过度表达 乳腺癌 csf-1受体 fms 点 突 变 白血病 信号转导蛋白 结合GTP H-ras 基因突变 甲状腺癌，膀胱癌等 K-ras 基因突变 结肠癌、肺癌、胰腺癌等 N-ras 基因突变 白血病，甲状腺癌 细胞核调节性蛋白质： 转录活化物 c-myc 易位 Burkitt淋巴瘤 N-nyc 扩 增 神经母细胞瘤，肺小细胞 癌 L-myc 扩增 肺小细胞癌 细胞凋亡调控因子 调节细胞凋亡 bcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤 Page 62 2. 抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打 击 抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG):通过抑制细胞过度 生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞 分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。 1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。 2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。 认定抑癌基因的条件 Page 63 A.RB基因-第一个被克隆的抑癌基 因 Rb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIA蛋白、 HPV 16的E7 蛋白、SV 40的T抗原蛋白等，阻断其致癌 效应。 Page 64 DNA损伤 ATM/ATR 激活 Mdm2 磷酸化 不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化 P21表达 B.B. p53p53基因基因- -人体最重要的抑癌基因人体最重要的抑癌基因 Page 65 P53影响P21的表达 Page 66 p21基因定位于6p21.1，全长 2.1kb，编码164个氨基酸组成 的蛋白质，相对分子质量为21 kDaa，P21蛋白是p53作用的靶 蛋白。 P21可以通过抑制多种细胞周 期蛋白与CDK的复合物和增殖 细胞核抗原（PCNA）的活性而 直接作用在S期前或S期，阻止 DNA的复制，抑制细胞增殖。 C. p21基因-p53的靶基因 Page 67 D. p16基因-多种肿瘤抑制基因 p16基因定位于9p21，全长8.5kb，含有3个外显子，编码 148个氨基酸组成的相对分子质量为15.8 KDA的蛋白质。 P16 蛋白可与CDK4、CDK6结合，抑制cyclinD与CDK形成 具激酶活性的复合物，阻断该复合物对Rb蛋白磷酸化， 使细胞停止于G1期，对细胞周期进行调控。 如果p16基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-CDK4 复合物的抑制，使其发挥抑制pRB的功能，细胞周期中的 G1检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。 Page 68 Page 69 E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因 产物为核苷二磷酸激酶A，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。 该酶可与G蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的 功能作用，从而影响癌的转移。 Page 70 G1a G1b G1c G1d S G2 M G0 PDGFR EGFR p53 p16, p15 p21 p27 pRB p21 p27 Cyclin D CDK4,6 Cyclin E CDK2 Cyclin E CDK2 Cyclin A CDK2 Cyclin A,B CDK2 E2F 小结：肿瘤抑制基因及其作用时间 Page 71 抑癌基因机制衰老 抑癌基因是一把双刃剑 Page 72 肿瘤发生的相关基因 Page 73 单克隆起源二次突变多步骤损伤 肿瘤是突变细胞 的单克隆增殖细 胞群 一个正常的体细 胞需要经过两次 或以上的突变才 能转化为恶性细 胞。 肿瘤的发生是一 个多因素，多阶 段的过程 SCENE 3.目前流行的肿瘤发生的三种遗传学 说 Page 74 3.1 单克隆起源学说 致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为 前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，发展成肿 瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。 正常组织细胞 肿瘤细胞 例：慢