药理39四环素及氯霉素课件

四环素类及氯霉素 Tetracyclines and Chloramphenicols 特点 抗菌谱广 大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 四环素类 基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环） 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同 分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d 抗菌作用 1. 抗菌谱（广谱） G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流 感杆菌、布氏杆菌 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土 2. 抗菌机制（快效抑菌药） l 抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始 动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 l 细胞膜通透性增加 3.耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 1) 天然四环素之间有完全交叉耐药性 2) 天然与半合成四环素之间有部分交叉 （如四环素耐药株对米诺环素、美他环素 仍敏感） 药动学 吸收：天然四环素类吸收好，但不完全 1) 每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后 服血浓度降低50%。 2) 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在 肠道与其络合，减少其吸收。 分布：四环素易在新形成的牙齿和骨骼中沉积 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓） 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 临床应用 1. 四体感染（多为首选） 1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼 衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫 颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 (或大环 内酯类） 4) 螺旋体：回归热（或青霉素类） 2. 细菌性感染:因耐药性和不良反应,不作首选 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌） 不良反应 1. 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）。 2. 二重感染 广谱抗菌素长期应用，使敏感菌株受抑 ，不敏感菌株大量繁殖。多见儿童，老人，体质 衰弱者，使用肾上腺皮质激活或免疫抑制药病人 1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠 炎、阴道炎、尿路感染等 2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死 、休克、可致死 a. 停药 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、两性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁 、甲硝唑 3. 对骨、牙生长的影响 ：四环素牙，抑制骨质生成 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 变黄 釉质发育 不全 畸形、龋齿 发育障碍 禁用于 妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童 4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝 脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕 妇 5. 过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 合成维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎 、出血 半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素） 特点（与天然者比较）： 1. 抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感 染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻 。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反 应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（ 300400mg /d时易发生） 四环素类优点；口服，广谱，低毒 缺点：广泛耐药性 曾经广泛应用，由于耐药性，临床应用已减少， 四环素偶用于某些感染性疾病，金霉素已被淘汰 ，土霉素基本不用 半合成四环素：广谱和效强；耐药菌株尚少 ；目前已基本替代四环素 酰胺类抗生素：氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 为左旋光学活性（左旋有效），合霉素 为消旋，已停用 抗菌谱（广谱，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选 四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 抗菌机制 抑制蛋白质合成 ，为速效抑菌剂 ，高浓度杀菌 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用 药 动 学 吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。 临床应用 1. 伤寒、副伤寒：一般不作为首选，多选用氟喹诺 酮类或第三代头孢菌素 2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 3. 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 4. 眼内炎及全眼球炎（穿透力强） 不良反应 （本品毒性大，严格控制使用） 1. 抑制骨髓造血机能 1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 细 胞），与剂量和疗程有关 ；可能与抑制造血细胞 线 粒体中核蛋白体70s亚基有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基 苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达 50% 2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循