苏肽生产品知识（骨）课件

苏肽生苏肽生 注射用鼠神经生长因子注射用鼠神经生长因子 国家国家I I类新药类新药 国家医保药品国家医保药品 促进神经损伤恢复促进神经损伤恢复 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 公司架构公司架构 舒泰神（北京）药业舒泰神（北京）药业 生产（车间）生产（车间） 北京昭衍新药研究中心北京昭衍新药研究中心 （CRO)CRO) 研发研发 昭昭 衍衍 科科 技技 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 神经生长因子(NGF) 神经生长因子属神经营养因子家族,是最早 发现、最典型、研究最清楚、已知最重要的生 物活性因子，已被世界公认具有促进中枢和外 周神经的存活、生长发育、分化和再生作用。 细胞因子与临床应用 1995年 舒泰神（北京）生物制药股份 有限公司立项研究 2006年 第一个国药准字号的神经生长因子“ 苏肽生”上市1953年 Levi-Montalcini 发现神经生长因子 60年代 Cohen 从 蛇毒和鼠颌下 腺提取纯化NGF 70年代 确定NGF氨基酸序 列，证实由靶细 胞产生，逆轴 浆运至胞体 起作用 80年代 证实外源性NGF 对神经系统 起作用 苏肽生研发历程苏肽生研发历程 1986年 Levi-Montalcini 和 Cohen荣获诺贝尔 生理医学奖 -NGF是由二条完全相同的肽链组成，每一肽链含118个氨基酸残基 不同时期内源性神经营养因子浓度变化示意图不同时期内源性神经营养因子浓度变化示意图 NGFNGF 营养效应的域值 NGF NTF2 NTF3 中枢神经损伤 活性的凋亡因子 出生 发 育 表 型 维 持 衰 老 摘自分子外科与基因治疗上海医科大学出版社 1.Science,1987,237:1154-1162 2.Brain Research,1987,425:360-363 苏肽生药理作用苏肽生药理作用 一一 神经元存活 11 2 3 二二 三三 神经轴突再生，并决定其生长方向 1 趋使神经轴突定位于合适的靶细胞， 形成功能性连接 2 4 四四 促髓鞘形成 1 苏肽生作用机制 1.Cellular and Molecular Neurobiology,2006 2.EMBO reports vol. 3, no. 11,pp 10291034,2002 1.明确的受体：trkA、P75；NGF与受体结合后，通过胞饮过程进入细胞 。 2.明确的靶细胞：神经元及神经胶质细胞 3.明确的转运方式：逆轴浆运输 Trends in Cell Biology Vol.14 No.7 July 2004 神经生长因子提高神经元存活神经生长因子提高神经元存活 无神经生长因子作用有神经生长因子作用 鸡胚感觉神经节细胞培养24h后 组别组别脊髓 神经经生长长因子15天组组（n=4）33.212.5 盐盐水对对照15天组组（n=5）0.60.5 神经经生长长因子30天组组（n=3）7219.5 盐盐水对对照30天组组（n=3）6.62.0 神经生长因子促进受损脊髓神经元存活 Neurosurgery,Vol.26,No.1,1990 大鼠脊髓周围神经移植，辣根过氧化物酶跟踪，微型泵给药 15天时与对照组相比，神经元数增加55.3倍 30天时与对照组相比，神经元数增加10.9倍 P0.0005 , P0.005 苏肽生促神经元存活轴突趋向性生长苏肽生促神经元存活轴突趋向性生长 背根神经节细胞培养5天 301医院骨科研究所 含有苏肽生 的蛋白胶 内源性因素内源性因素 外源性因素外源性因素 pNGF是促进神经修复的内源 性因素： pNGF是人神经系统中重要的 生物活性蛋白质分子之一， 是一种支持神经元的生长、 分化及成活的多肽。对神经 起促分化、促增殖、释放调 节因子和保障存活的作用。 pNGF即可沿轴突逆向影响其 上级神经元，也可透过轴突 顺行转运影响其远端的靶细 胞； p神经生长因子还能正确引 导神经生长方向； p作用机理：NGF主要通过酪 氨酸激酶系统被依次磷酸化 且激活，并传递信号。通过 内吞过程透过血脑屏障作用 于中枢神经系统 p促进神经再生的外部因素 包括： p为神经生长提供良好环境 ：自由基清除、解除钙超载 、抑制5HT分泌、抗炎治疗 ； p为神经生长提供更多原料 ：脑蛋白水解物，小牛血清 ； p为神经生长提供更多能量 ：葡萄糖等； p保持神经髓鞘结构完整性 ：神经节苷脂（GM-1） 神经损伤恢复必须保证神经生长因子NGF水平 苏肽生 神经保护和神经损伤修复的核心内因核心内因 苏肽生简单处方资料苏肽生简单处方资料 商品名：苏肽生 通用名：注射用鼠神经生长因子 主要成分： 从小鼠颌下腺中提取的，分子量为26.5KD的生物活性蛋白 适应症： 本品具有促进神经损伤恢复的作用 用于治疗视神经损伤 用法用量： 1.临用前每瓶注射用神经生长因子用2ml氯化钠（或灭菌注射 用水）溶解 2.肌肉注射，每次30 g，一日1次，3-6周为一疗程 规格： 30 g （生物学活性15000AU）/瓶 临床前5个研究证实- 苏肽生促进神经损伤恢复 5 4 3 2 1 苏肽生促进坐骨神经夹伤后痛觉恢复 苏肽生促进坐骨神经夹伤后运动传导功能恢复 苏肽生促进化学性坐骨神经损伤后运动传导功能恢复 苏肽生促进化学性交感神经末梢损伤恢复 苏肽生缩短CS2致视神经损伤闪光诱发电位潜伏期 苏肽生I期临床试验证实， 苏肽生单次用药在150g以下是安全的 药物剂量： 30g、 60 g、 90 g、 120 g、 150 g，肌肉注射 观察时间： 在用药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、24.0h进行一般检查 用药前、用药后第2天进行实验室检查 观察项目： 症状与体征：局部疼痛、皮疹、头痛、头晕、疲乏、困倦、面红、 口渴、出汗、恶心及呕吐等 一般检查：血压、脉率、体温及呼吸频率 实验室检查：血液学检查、尿液分析、血生化检查、HBAg测定和心 电图检查等 试验结论： 苏肽生单次用药在150 g以下是安全的 14天后，未检测到抗体 苏肽生的技术创新性苏肽生的技术创新性 国家类新药 具有自主知识产权的成品蛋白含量 控制方法 多重知识产权保护网络 申报NGF生产过程控制、质量控制、新适应症 相关专利共6项，其中4项已经获得专利授权。 58.55% 26.21% 77.96% 43.6% * * 总 有 效 率 苏肽生治疗视神经挫伤III期临床试验 与对对照组组相比，*p0.01 苏肽生（n=304）： 常规治疗苏肽生， im，30g/次，1次/天 对照组（n=103）： 常规治疗安慰剂， 共治疗6周 苏肽生治疗视神经损伤苏肽生治疗视神经损伤IIIIII期临床试验期临床试验 苏肽生苏肽生 促进骨折全面愈合，完善功能恢复 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 骨折引起的周围神经损伤骨折引起的周围神经损伤 骨折不愈合的发生率可达5%10% 内固定治疗骨折，骨折不愈合的发生率高达2530%！ 骨折不愈合发生率很高骨折不愈合发生率很高 目前西医骨折治疗原则 ：复位、固定、功能锻炼 实质:骨折断端恢复正常位置关系， 靠自然力量生长修复！靠自然力量生长修复！ 治疗原则存在不足治疗原则存在不足 促进神经纤维或轴突生长 保护神经元，促进侧支发芽 促进运动功能恢复 减少髓鞘崩解，阻止神经溃变 修 复 周周 围围 神神 经经 损损 伤伤 神经生长因子通过多方面作用修复骨折引起神经生长因子通过多方面作用修复骨折引起 的周围神经损伤的周围神经损伤 研究证实， 在骨不连或者异位骨化的骨组织中很少或者没有神经纤维生长 。 神经生长因子诱导的神经生长因子诱导的1-5 1-5 神经长入是骨折愈合的关键环节神经长入是骨折愈合的关键环节 苏肽生 外源性神经生长因子外源性神经生长因子 周围组织神经生长因子神经长入 局部血供恢复 成骨增加 诱导神经长入 改善周围环境 骨痂成熟 局部应用神经生长因子能显著缩短骨折愈合修复时间6 （天） 神经生长因子组（n=68）：综合疗效+神经生长因子局部注射，5天1次 ， 30天1疗程。 对照组（n=60）：综合疗效+口服愈伤灵，1天3次，15天1疗程。 管文超等.中外医疗.2008，No。15 ，22-23 * * * * * * * * 神经生长因子能增加骨小梁结构的稳定性7 高润，刘吉林.神经生长因子注射对失神经支配大鼠骨小梁形态计量影响的研究.中国康复医学杂志，2003年，18卷第11期，667-69 正常对照组（n=8）：自由活动，30日后取材 失神经支配组（n=8）：行坐骨神经和股神经切断术，术后72h对大鼠 手术局部注射生理盐水，每日1次，30日后取材。 失神经+神经生长因子组（n=8）：行坐骨神经和股神经切断术，术后 72h对大鼠手术局部注射神经生长因子，每日1次，30日后取材。 单位（% ） 单位（m）单位（个/mm2）单位（个/mm2 ） * * * * * * * * 神经生长因子显著改善 断指再植后的感觉功能恢复8 神经生长因子组（n=24）： 术后常规治疗+肌注神经生长 因子1天1次，30天1疗程 。 对照组（n=24）： 术后常规治疗。 赵广跃，闫铭，等. 神经生长因子对断指再植术后感觉恢复的作用.南方医科大学学报2006年2月第26卷第2期 两点分辨觉（mm） 和对照组相比，*P0.01 神经生长因子组对照组 组别组别脊髓背根神经节经节 NGF15天组组（n=4）33.212.5 63.520.3 盐盐水对对照15天组组（n=5）0.60.52.44.2 NGF30天组组（n=3）7219.5 100.613.8 盐盐水对对照30天组组（n=3）6.62.032.68.3 神经生长因子神经生长因子促进脊髓损伤神经元存活促进脊髓损伤神经元存活9 9 大鼠脊髓小部分切除后，自体 PN移植，HRP跟踪 微型泵给药 15天时，神经元细胞数增加55.3倍和26.4倍 30天时，神经元数增加10.9倍和3.1倍 P0.0005 , P0.005 Neurosurgery,Vol.26,No.1,1990 神经生长因子神经生长因子提高颈脊髓损伤治疗的总有效率提高颈脊髓损伤治疗的总有效率10 10 组别 病例数 显效 有效 总有效率 治疗组 16 8 7 93.8% 对照组 18 5 7 66.7% 两组肌力疗效对比 P0.05 组别 病例数 显效 有效 总有效率 治疗组 20 10 9 95% 对照组 20 6 7 65% 两组感觉疗效对比 P0.05 治疗组（n=20）：常规治疗NGF 2ml，肌肉注射，每日1次，20天为1个疗程。 对照组（n=20）：常规治疗胞二磷胆碱0.75g加入NS 250 ml静滴，每日1次，20天为1个疗程 。显效：症状消失或明显改善，感觉障碍明显恢复，肌力恢复正常或增加级以上； 有效：症状减轻，感觉障碍有所恢复，肌力恢复不足级； 无效：症状体征无改善。 李光强等.神经生长因子治疗颈脊髓过伸性损伤20例疗 效分析.中国基层医药.2005,6.12(6):687-8 参考文献参考文献 1 Hulth A.Current concepts of fracture healing.Clin Orthop Relat Res,1989,No.249:265-84. 2 刘宇鹏,赵德伟,等.神经生长因子在大鼠骨折部位的表达.中国临床康复 ,2006,10(17):107-9. 3 Jan E Madsen,Jian-Sheng Wang,et al.Sensory nerve ingrowth during bone graft incorporation in the rat.Acta Orthop Scand,1996,67(3):217-220. 4 姚建华.神经生长因子对骨折愈合影响的研究进展.中国矫形外科杂志,2000,7(10):996- 8. 5 Wang L,Zhou S,et al.Locally applied nerve growth factor enhances bone consolidation in a rabbit model of mandibular distraction osteogenesis.J Orthop Res,2006,24(12):2238-45. 6 管文超,刘文革,等.神经生长因子促进骨折愈合的临床应用.中外医疗,2008,No.15:22- 23,34. 7 高润,刘吉林,等.神经生长因子注射对失神经支配大鼠骨小梁形态计量影响的研究.中 国康复医学杂志,2003,18(11):667-9. 8 赵广跃,闫铭,等.神经生长因子对断指再植术后感觉恢复的作用.南方医科大学学报 ,2006,26(2):200-1. 9 Neurosurgery,Vol.26,No.1,1990 10李光强等.神经生长因子治疗颈脊髓过伸性损伤20例疗效分析.中国基层医药 .2005,6.12(6):687-8 应用苏肽生应用苏肽生- - 早期、足量、足疗程早期、足量、足疗程 促进骨折早期愈合促进骨折早期愈合 改善外周神经损伤修复改善外周神经损伤修复 促进神经功能恢复促进神经功能恢复 苏肽生的安全性苏肽生的安全性 除局部疼痛外，未发现其他不良反应 极少出现过敏反应 毒性极低，无法测到LD50 急毒试验：1次ip、im、in最大耐受量均大于1000ug/kg，人体 临床用量的2500倍 长毒试验：大剂量连续肌注90天对心、肝、肾功能无影响 对腹腔、肌肉、眼无刺激性 对动物无致畸致突变反应 妊娠期：无生殖毒 哺乳期：减少乳汁分泌 产品优势产品优势 适应