糖尿病口服药物治疗课件_1

2型糖尿病的口服药物治疗 安徽医科大学第一附属医院内分泌科 王长江 1 DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787835. 预预防治疗疗1010年 诊诊断 大血管并发发症 微血管并发发症 0 IGT/IFG2型糖尿病 T2DM进展的自然病程 血糖 -细胞功能 胰岛素抵抗 2 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 T2DM(n=16) 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照(n=14) 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min T2DM患者的胰岛素分泌模式 3 Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 FPG 8-12 mmol/L FPG 1215 mmol/L FPG 18 mmol/L 正常人 T2DM 0.40 1.00 0.80 0.60 胰 岛 素 平 均 浓 度 0.20 0 300306090120150180210240 时间 (分钟) nmol/L T2DM餐时胰岛素分泌不足 4 T2DM胰岛细胞功能衰竭 细胞功能(%) Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 0 20 40 60 80 100 - -12- -10- -8- -6- -4- -20246 诊断后年数 UKPDS 5 口服抗糖尿病药物（OAD）的分类 6 OAD的分类 胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类 双胍类（二甲双胍） 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类（TZDs） 二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂 7 细胞胰岛素分泌 Ca2+ KATP channel subunits: SUR 1=regulatory subunit; Kir 6.2=inward rectifying channel 胰岛素促泌剂 葡萄糖进入 葡萄糖激酶 ADP/ATP 钾离子(KATP) 通道 K+ Ca2+ 钙离子通道 SUR 1 葡萄糖代谢 ADP/ATP K+ K+ Ca2+ Ca2+ Kir 6.2 胰岛素分泌颗粒 开放 Ca2+ 胰岛素分泌 K+ 关闭 GLUT2 8 双胍类降糖药作用机制 葡萄糖葡萄糖 二甲双胍二甲双胍 存在胰岛素抵抗的组织存在胰岛素抵抗的组织 二甲双胍二甲双胍 ? 二甲双胍二甲双胍 ? 二甲双胍二甲双胍 9 糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性抑制小肠中的- 糖苷酶 CH2OH HO O HO HO HNCH2 HO HO O CH2OH O HO O HO O CH2OH O HO HO OH 阿卡波糖 阿卡波糖葡萄糖 微绒毛运动 寡 糖 来自淀粉的寡糖 微绒毛 肠细胞 CH2OH HO O HO OHCH2 HO OH O CH2OH O OH O HO O CH2OH O HOOH O 10 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷 二酮类 CusiCusi, 1999, 1999 脂肪细胞 u 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 u 脂肪分解和FFA排出 u 脂肪细胞数目 u leptin 和 TNF-a 分泌 血浆 FFA Muscle 肝脏肝脏 ? ? -细胞 肌肉肌肉 ? ? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ? 11 二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂 12 常用OAD作用机制（1） 药药物剂剂量作用部位作用机制 胰岛岛素促泌剂剂 格列本脲脲 1.25-15mg/d 胰岛B细胞通过关闭胰岛B 细胞膜上KATP通 道，刺激胰岛素 释放（作用慢、 持久） 格列比嗪嗪 2.5-25mg/d 格列奇特 40-320mg/d 格列美脲脲 1-8mg/d 瑞格列奈 0.5-4mg with each meal 胰岛B细胞通过关闭胰岛B 细胞膜上KATP通 道，刺激胰岛素 释放（作用迅速 、短） 那格列奈 60-120mg with each meal 13 常用OAD作用机制（2） 药药物剂剂量作用部位作用机制 糖苷酶抑制剂剂 阿卡波糖 25-100mg /餐 小肠 抑制寡糖分解 伏格列波糖 0.2-0.3mg /餐 Miglitol 50-100mg /餐 二甲双胍 500-1000mg， bid 肝 增加胰岛素介导的葡萄 糖摄取 噻唑烷噻唑烷 二酮酮 罗罗格列酮酮 4 -8mg/d 脂肪 肌肉 增加脂肪合成、增加胰 岛素介导的葡萄糖摄取 吡格列酮酮 15-45mg/d 14 口服抗糖尿病药物的副作用 15 见于胰岛素促泌剂 低血糖 16 DCCT 5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0 Complications Hypoglycaemia HbA1c (%) 10.5 DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786. 17 低血糖是血糖控制达标的最大障碍 1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853. 18 The immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetes Asleep Unaware Awake Unaware Awake Aware Hypoglycemia in the DCCT 19 未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险 DCCTEDIC 强化 （n=588 ） 常规 （556） 强化 （n=588 ） 常规 （556） 1次224111123132 1-5次190104119127 5次34745 总次数653205243254 DCCT/EDIC严重低血糖统计结果 由于EDIC研究将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行 强化达标，结果表明严重低血糖明显增加，甚至超过了强化组 N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-5 20 低血糖是心血管事件的独立危险因素 Risk ratioP valueRRP值 对心血管有益对心血管有害 VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果 N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 21 刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈 明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈 多。 使用格列本脲，每人每年低血糖发 生率1.4%1.6%，常常有严重低血糖事 件发生。 其他磺脲类药物，如格列比嗪、格 列美脲等发生严重低血糖几率为格列本 脲的一半。 格列奈类引起低血糖事件较少。 22 使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖 通常在患T2DM的最初几年，以及老年患 者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。 使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严 重低血糖事件，常常提示病人有一定自 身胰岛功能。 23 体重增加 尿液中葡萄糖减少； 胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感， 进食，反复发生可以使体重增加。 对体重的影响 24 UKPDS中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65 随机化后时间随机化后时间 （年）（年） 0 2 4 6 8 100 2 4 6 8 10 二甲双胍二甲双胍 氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲格列本脲 胰岛素胰岛素 常规治疗常规治疗 -2.0-2.0 0.00.0 2.02.0 4.04.0 6.06.0 8.08.0 10.010.0 平均体重变化（平均体重变化（Kg)Kg) 平均剂量：2 550mg/d（n181） 25 格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加 2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后体重 通常会稳定数年。 在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年 ，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲 治疗者。 对体重的影响 26 体重增加 TZDs体重增加 体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少 ）、钠水潴留 对体重的影响 27 体重减轻 双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少 糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下 降 对体重的影响 28 消化道反应 n包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应 n常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后 n这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这 些副作用 29 与血浆容量增加有关的副作用 nTZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加 n表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮 肿 n这些现象多发生于用药4-12周，以后即保持 相对稳定 nTZDs有加重心衰的可能。 30 其他 n乳酸性酸中毒 n是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见 于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中 毒罕见。 n所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均 发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。 31 其他 nTZDs与骨质疏松 nDPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血 小板有一定影响 32 2型糖尿病口服药物的选择 33 个体化选择治疗目标和达标的治疗药物 n有效 n安全 n可耐受 n依从好 n价格因素 n降糖以外的作用 34 n2007版中国2型糖尿病防治指南将HbA1c 控制目标定为6.5% 3个月后HbA1c6.5% BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南37 饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或 格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑 制剂 加用胰岛素 非超重患者 3个月后HbA1c6.5% BMI9%），应予以口服药物 联合治疗或胰岛素强化治疗， 至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促 泌剂） 42 n如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为 基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的 药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物 43 口服抗糖尿病药物的联合 44 UKPDS提示：长期血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853 同龄组中数值 6 7 8 9 246810 HbA1c (%) 入选年数 传统 格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 0 45 UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制) 0 10 20 30 40 50 60 HbA1c 8.0% 以及更改治疗方案、联合治疗的时间 Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:15351540. 47 多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最 低线 小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可 获更佳血糖控制 联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖 仍未达到设计的控制目标时开始 一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再 降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5% 48 联合治疗 强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到 HbA1 6.5%* 的目标 如果诊断后3个月还未达到HbA1 6.5%,* 就应 考虑联合治疗 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. 49 磺脲类 格列酮类 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 格列奈类 50 7 6 9 8 HbA1 (%) 10 单一口服 降塘药*治疗 饮食和 锻炼 口服降糖药 联合治疗 口服降糖药+ 基础胰岛素 单一口服降糖药 治疗剂量递增 糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射 保守的降糖治疗： 传统的阶梯式治疗 HbA1 = 6.5% Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631. HbA1 = 7% *OAD = 口服降糖药 51 口服降糖药+ 基础胰岛素 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射 饮食和 锻炼 单一口服 降塘药*治疗 单一口服降糖药 治疗剂量递增 口服降糖药 联合治疗 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1 (%) 10 起效点: HbA1= 7% HbA1 = 6.5% 积极血糖控制：早期联合治疗 *OAD = 口服降糖药 OAD联合治疗 52 口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 (1) Drug Dose (mg/day) Baseline mean HbA1c(%) Additional decrease in HbA1c(%) Percentage attaining HbA1c7% Metformin 2000mg/day+ Glyburide 208.81.3 (1.7)NA Repaglinide 128.31.1 (1.4) 60 Nateglinide 3608.40.7 (1.9)NA Acarbose 6007.8 0.8 NA Rosiglitazone 88.91.2 (0.8)28 Pioglitazone 309.9 0.8 (0.64)NA 53 Drug Dose (mg/day) Baseline mean HbA1c(%) Additional decrease in HbA1c(%) Percentage attaining HbA1c7% Rosiglitazone 8mg/day + Repaglinide 129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea 1.4(1.4)NA Pioglitazone 30mg/day + Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA 口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 (2) 54 Drug Dose (mg/day) Baseline mean HbA1c(%) Additional decrease in HbA1