缺血性心脏病的代谢治疗课件

缺血性心脏病的能量代谢 治疗 解放军二五二医院心内科 曹雪滨 PCI适合于 l中等范围以上的心肌缺血或存活心肌的证据 l伴有LAD受累的单双支病变，能进行完全血管重建者 lPCI成功率高、手术风险低、RS低的病变 l能够进行完全性血管重建的多支病变 l有外科手术禁忌证，或要经历非心脏大外科手术者 l急性冠状动脉综合征，尤其是AMI患者 选择外科手术情况 lDM、多支血管弥漫病变 lLV功能减退、左主干 l伴有LAD开口病变的多支病变 l通过PCI不能达到完全血管重建 l无前壁MI者LAD闭塞，PCI不能成功者 药物治疗的适应症 l病变狭窄小于50% l无大面积心肌缺血证据 l二级分支病变 l非LAD开口或近端的不能血管重建的单支病变 l稳定性心绞痛一线药物：阿司匹林、他汀类药物 、ACEI、受体阻滞剂等 缺血性心脏病的事件链 危险因素： 脂质异常 无症状缺血 吸烟 心绞痛 心衰 高 血压 心肌梗死 缺血性心肌病 糖尿病 AS ICD 死亡 腹型肥胖 原发性心脏骤停 社会心理因素 或猝死 针对心血管事件链采取的治疗 l针对危险因素治疗 调脂治疗，戒烟，抗 高血压治疗，控制糖尿病，减肥，调整心 理因素等 l抗凝治疗，抗血小板治疗 l心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代谢问 题，如能量代谢问题，钾钠镁的失衡 问题，局部的酸中毒问题等，也是需要关 注的问题 心脏的供能方式 酮体 乳酸 游离脂肪酸 葡萄糖 l在正常情况下心肌供氧以葡萄 糖有氧氧化为主 正常心脏代谢（1） l心肌产能要求大量的氧供 l心肌平时对血中氧摄取已近最大 心肌细胞摄取血液氧含量6575 其他组织则仅摄取1025 l氧供需再 难从血液中更多地摄取氧 依靠增加冠脉血流量来提供 正常心脏代谢（2） l正常情况冠状循环有储备力量 血流量可随生理情况而变化 剧烈体力活动冠脉适当扩张 血流量可到休息时67倍 缺氧时冠脉扩张，血流量45倍 心肌缺血时能量代谢的变化 l糖代谢： l有氧氧化受限 l糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式， 在有限底物情况下有效的供能方式，同时 乳酸生成，可以使心肌细胞受损 脂代谢： l脂肪酸氧化 脂酰辅酶A经过脱氢，加水， 再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A l 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积 心肌缺血时能量代谢的变化 l心肌代谢的能量来源90%来自于FFA和葡萄 糖代谢所产生的能量，其中主要的是葡萄 糖代谢 l在缺血缺氧的环境下，心肌的葡萄糖有氧 代谢障碍，此时心肌的能量来源则靠葡萄 糖的酵解 l葡萄糖酵解的意义在于氧供不足的情况下 ，迅速分解葡萄糖产生能量供给机体心肌 需要 心肌缺血时能量代谢的变化 l能量代谢异常在心肌损伤发生的初始阶段就已经 发生 l我们已有的研究发现:通过电镜细胞化学的研究证 实在心肌细胞没有发生形态学改变之前,心肌细胞 线粒体呼吸酶的重要标志酶琥珀酸脱氢酶(SDH) 的活性就已经降低.如果去除危险因素,SDH活性 可以恢复,心肌细胞的结构能够保持正常 l在90年代初期我们就在国内较早提出,心肌细胞能 量代谢障碍是心肌细胞损伤的始动因素之一 心肌缺血时能量代谢的变化 心肌缺血与缺氧引起的心脏改变 l结构改变 心脏重塑 l功能异常 心肌顿抑、心肌冬眠 l心血管事件发生时，既有不可逆的部分心 肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿 抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 l如何提高存活心肌的能力问题值得我们关 注 心肌顿抑与冬眠心肌 l心肌顿抑(myocardial stunning)缺血后引起的短 期功能障碍，并且能自行恢复者为心肌顿抑 l冬眠心肌(hibernating myocardium)如存活心肌 反复发生顿抑，导致的持续功能障碍，称为冬眠 心肌冬眠心肌有功能性冬眠和结构性冬眠 l功能性冬眠指心肌细胞没有结构改变，能对类似 多巴胺等物质的收缩刺激做出反应 l结构性冬眠指心肌细胞丢失收缩蛋白，但细胞膜 仍保持完整性，所以心肌细胞是活的 l目前认为冬眠心肌是心肌对缺血的一种反应，是 慢性缺血性心脏病的一种表现 心肌能量学与能量代谢药物治疗的 概念 l心肌能量学：系研究心肌能量代谢、需氧 与供氧平衡和心脏作功关系的一门科学 l心肌能量代谢药物治疗：是指药物在不明 显改变心率、血压和冠状动脉血流的前提 下，通过改善能量代谢过程，使心肌细胞 能获得更多的能量物质，来满足细胞保持 完整性，实现心肌细胞生理功能需要的一 种方法 心肌能量代谢治疗的 方法 l心肌能量代谢治疗的主要方法以刺激糖代 谢和抑制脂肪酸代谢 l目前用于干预能量代谢的方法有 lGIK(葡萄糖胰岛素钾)注射液 l曲美他嗪 l左卡尼汀 l磷酸肌酸(CP) l,二磷酸果糖(FDP) l辅酶Q10 葡萄糖胰岛素钾注射液 （GIK ） l已经应用40余年，研究表明其能够缩小梗 死面积，促进心功能恢复 l对有存活心肌的慢性心功能不全者，GIK能 够不依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响， 产生改善室壁运动分数，提高心肌收缩速 度，降低收缩末期容量的效应 葡萄糖胰岛素钾注射液 （GIK ） l2004年AHA发表加拿大学者完成的一项随 机对照临床研究报告表明大剂量GIK并不能 显著降低病死率、心脏骤停和心原性休克 的发生率 l但亚组分析表明GIK治疗组复发性心肌缺血 的发生率降低15，有显著差异 葡萄糖胰岛素钾注射液 （GIK ） l国内范谦等的研究证实，GIK早期应用可以 明显改善心肌缺血再灌注损伤,改善心脏功 能。但这种作用在损失发生1小时后则明显 减轻 l在相关治疗的基础上，GIK的使用仍应是一 种选择 辅酶Q10(能气朗，癸烯醌) l辅酶Q10具有促进氧化磷酸化反应和保护生 物膜完整性的功能，是细胞呼吸和细胞代 谢的激活剂 l改善氧的利用 改善缺血状态下心肌线粒 体的呼吸调节率以及低下的ATP合成率 l保护心肌 有抗氧化和稳定细胞膜的作用, 抑制再灌注引起的自由基大量产生 辅酶Q10(能气朗，癸烯醌) l改善心功能 对缺血再灌注造成的心肌收 缩力下降有改善作用 l抗醛固酮 抑制醛固酮分泌，抗醛固酮导 致的钠潴留，从而促进钠的排泄，但不影 响钾的排泄 曲美他嗪(trimetazine) l曲美他嗪是一新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A 硫解酶)抑制剂,通过抑制线粒体3-KAT,可抑 制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧 化，提高心肌细胞的能量产生 l曲美他嗪可明显改善缺血性心脏病的心肌 存活情况，能增加心肌能量代谢，改善 LVEF和NYHA功能分级 l曲美他嗪已被ESC/ACC/AHA指南收录为指 南推荐的第一个代谢药物 小结 l曲美他嗪可以单独用，也可与其它心血管 药联合应用 l单用时其抗缺血，抗心绞痛效应与阻滞 剂、CCB相同 l与血流动力学活性药物联合应用可产生叠 加作用 左卡尼汀 l1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现， 只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢 必须的辅助因子 l左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链 脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡 尼汀的参与 左卡尼汀 （卡尼汀，肉碱，肉毒 碱） 左卡尼汀对心血管系统的作用 生化作用 l加速心肌脂肪酸的-氧化 l降低血液和组织游离脂肪酸浓度 l降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值 l减少有毒脂肪酸酯的聚集 l增加糖的氧化 左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用 l防治心肌缺血，提高运动耐力 l缩小心梗面积，减轻心室重构 l抗心律失常，减少室颤 l改善心脏功能 国内外动物实验结果 lShug等通过结扎犬的主动脉减少血流诱发心 脏局部缺血后，静脉注射左卡尼汀，使心脏组 织ATP浓度增加，心肌细胞损伤减少 shug J et al. Am J cardiol, 1991, 13(1): 2-20 l刘文等用异丙肾上腺素造成大鼠心肌缺血、缺 氧后，心肌细胞中的游离卡尼汀含量明显下降 ，经静脉补充左卡尼汀后浓度升高 中国地方病学杂志，1992，11（5）：272-274 * * NS Limitation of chronic left ventricular dilatation by propionyl-L-carnitine after AMI rats Am Heart J。2000，139（2） CEDIM（carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico) Trial l目的：观察左卡尼汀对前壁AMI患者左室扩 张的长期影响 l方法：随机、双盲、对照、多中心 472名前壁AMI患者入选， 左卡尼汀（L-CN）组233名， 对照组239名 l给药：L-CN 9g/d5d, VD 6 g/d12 m, orally Percent change in end-diastolic volume(EDV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups * * * * P0.05 Percent change in end-systolic volume(ESV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups * P0.05 * * * 结论 lAMI后L-CN的早期并持续12月的治疗， 能使发病后3月、6月及12月的左室舒 张期和收缩期的容量相对减小，从而 减轻AMI后1年内的左室扩张程度 L-carnitine治疗稳定性心绞痛的临床 研究 l治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者 l给药方法：治疗组L-carnitine 2g/d4w 对照组Placebo l观察指标：运动耐量 ST段的改变程度 心绞痛的发生率 P0.001 The Mean exercise Work Load of the Two Groups The watts of onset of angina P0.001 ST segment reduction P = 0.05 The percentage of the patients with free of angina 结 论 l左卡尼汀的治疗可提高稳定劳力型心 绞痛患者的运动耐力并降低ECG缺血情 况 左卡尼汀与心功能不全- 心衰时体内卡尼汀浓度的改变 游离卡尼汀浓度 总卡尼汀浓度 心肌卡尼汀水平 心肌卡尼汀缺乏 脂肪酸代谢障碍 能量产生障碍 游离脂肪酸堆积 脂肪酸 氧化 ATP 生成 心脏收缩功能受损 长链脂酰 CoA堆积 脂酰卡尼汀 /卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降 心衰时心肌能量代谢的改变 心力衰竭时存在心肌卡尼汀缺乏 l一组终末期心衰接受心脏移植术的受体心 脏有57%存在心肌卡尼汀浓度下降 l另一组心肌病或其他心脏疾病所致的非严 重心衰患者通过心内膜活检测定，有42%的 患者心肌总卡尼汀含量下降 左卡尼汀治疗心衰的疗效 lIoannis R等研究表明口服左卡尼汀治疗可 显著降低心衰患者三年病死率 l秦晓文等用左卡尼汀治疗充血性心力衰竭 取得显著疗效，临床症状改善明显，有效 率达95 .3% 左卡尼汀治疗心力衰竭的临床研究 l对象：慢性心衰56例，心功能III-IV级 年龄4383（70.368.05）岁 l给药：对照组 常规治疗 治疗组 左卡尼汀3.0 g，VD，1/d（10天） 加常规治疗 表1 两组临床疗效比较例(%) 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 28 12 (42.9)* 13 (46.4) 3 (10.7)* 25 (89.3)* 对照组 28 7 (25.0) 10 (35.7) 11 (39.6) 17 (60.7) *P0.01 vs control 临床疗效 表2 治疗前后心率、血压及心功能改变 组别 HR SBP DBP CO LVEF (beatsmin-1) (mmHg) (mmHg) (mlmin-1) (%) 治疗组 治疗前 79.79.0 151.220.4 82.612.4 3.90.9 44.919.4 治疗后 74.37.6 * 130.912.6* 74.1 9.1* 4.10.6 46.216.8 对照组 治疗前 80.18.9 147.415.9 81.614.8 4.00.5 46.111.9 治疗后 75.47.3 * 135.213.4* 76.311.3 * 4.10.8 46.917.9 *P0.05 vs before treatment 治疗前后心率(HR)、血压及心功能改变 小 结 l在心肌缺血、心肌病及心力衰竭等多 种心血管疾病状态时存在卡尼汀缺乏 l卡尼汀缺乏导致心肌能量代谢障碍 l左卡尼汀能有效纠正心肌能量代谢失衡， 改善心肌舒缩功能 l左卡尼汀是心肌代谢治疗的有效药物之一 磷酸肌酸(creatine phosphate,CP) l为心肌代谢中的一种主要供能物质，广泛 存在于全身各部分组织。 l在心肌静息状态下ATP与肌酸在肌酸磷酸 激酶（CPK）的作用下生成磷酸肌酸 l在心肌收缩时，二磷酸腺苷（ADP）与磷 酸肌酸合成ATP释放能量 l磷酸肌酸制剂已经应用于临床 磷酸肌酸(creatine phosphate,CP) l心肌缺血病人心肌内CP水平的下降显著多 于ATP水平的降低，心肌缺血时CP是最主 要，最直接的供能物质 lCP可透过细胞膜，在细胞内线粒体、胞浆 膜、肌浆网及肌原纤维中存在，并释放 ATP，为Na+-K+-ATP泵与Ca2+泵供能， 使心肌收缩力迅速恢复 磷酸肌酸的特点 lCP在细胞的各个位点上提供能量 l在线粒体间隙，CP能运载能量 l在胞浆膜，CP供给离子通道能量 l在肌浆网内，CP供应Ca2+通道能量 l在肌原纤维，CP为肌动蛋白肌球蛋白滑行提供 能量 lCP也是一种运载物质，从线粒体到细胞质的能量 运输和分配中起重要作用 磷酸肌酸的特点 lCP的特点 l对缺血心肌收缩功能有显著保护作用，使 收缩力得到良好恢复和舒张末压迅速下降 l维持细胞内ATP含量，维持心肌能源储备 l减少CK的损失，减轻细胞膜的损害 l有抗过氧化作用 磷酸肌酸的特点 l外源性CP可通过各种途径维持ATP水平， 使氧自由基生成减少，增加膜稳定性，使 心肌免受氧自由基损害 l静脉用CP能提高心肌高能磷酸化物的水平 和能量储备，对缺血性心脏病患者有提高 运动耐量，改善心功，减少室性心律失常 发生，改善心肌缺血作用 1,6二磷酸果糖（FDP） l1,6二磷酸果糖（FDP）是糖代谢的中间产 物，更重要的是它能反馈刺激糖代谢过程 中的6磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性， 可刺激糖酵解，促进糖利用，是能量代谢 的重要催化剂 1,6二磷酸果糖（FDP） lFDP能激活糖代谢的关键酶磷酸果糖激酶和丙酮 酸激酶，促进糖酵解，产生足够的ATP l在心肌缺氧时，无氧酵解在磷酸果糖激酶步骤即 被酸中毒阻断，使ATP产生