脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病课件

脑常染色体显性遗传脑动脉病 伴皮层下梗死和白质脑病 安徽省立医院神经内科、李淮玉 p常染色体显性遗传性脑动脉病伴有皮质 下梗死和白质脑病 pcerebral autosomal dominant arteri- opathy with subcortical infarcts and leucoencepha-lopathy (CADASIL) 研究历史回顾 p本病首先报道发生在欧洲家族 p1993年后在美洲、非洲及亚洲亦有家族病例报道 p1993年Tournier-Lasserve提出CADASIL病的概念 p1994年5月在法国巴黎召开了第一届国际CADASIL 病会议 p我国于2000年报道本病病例, 发现的CADASIL 家系已经达到20多个 概 述 p是一种非动脉硬化性及非淀粉样血管病性脑血管 病 p常染色体显性遗传性微小动脉病,致病基因定位 于19p12的Notch3基因 p以中青年起病、反复发作皮质下梗死、偏头痛发 作、血管性痴呆等为临床特征 p临床表现类似Binswanger病，无高血压病史 临床特点 p反复发作脑缺血性小卒中 p进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常 ，最终进展为痴呆 p疾病早期出现典型偏头痛 p眼底检查:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄 p头颅MRI检查:中发现脑深部白质和灰质核团 腔隙性脑梗死以及白质脑病,其中颞极的白质损 害最为特征性 眼底检查:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄 头颅MR I检查:发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑 梗死以及白质脑病,其中颞极的白质损害最为特征性 临床表现 p平均发病年龄45岁 p不同家族发病年龄范围变异在40-68岁， 发病年龄差异较大 p病程10-30年 p平均死亡年龄65岁，范围可介于30-80岁 脑缺血发作 p反复发作脑卒中或TIAs p从TIA到完全性中风 p主要为皮质下梗死 p2/3患者表现为纯运动、轻偏瘫、共济失 调、纯感觉、感觉运动等典型腔隙梗死 p40%患者临床只表现为单一的脑缺血 痴 呆 p见于2/3患者 p发病年龄较晚，平均40-70岁，至65岁时 ，80%患者有痴呆表现，90%患者同时合 并有反复中风发作致使认知功能障碍呈 阶梯式进展恶化 p痴呆诊断符合血管性痴呆诊断标准 p认知功能障碍呈皮层下型，以额叶症状 和记忆障碍突出 偏头痛 p可作为本病首发症状，易被误诊 p先兆性偏头痛发作是最早的临床表现（约 占20%-30%患者） p平均发病年龄30岁，多见于20岁前 p先兆症状多为视觉、感觉等，基底动 脉型、偏瘫型、延迟性先兆型发生率亦很 高 情绪障碍 p20%患者有情绪障碍 p多表现为严重抑郁或抑郁-躁狂 p对治疗反应不佳 p发病机制不详，可能和基底节及额叶 皮质病变有关 其 他 p6%-7%患者有全身和泛化性癫癎发作 p耳聋、脑神经麻痹 p脊髓和肌肉疾患亦有报道 影像学表现MRI p类似Binswanger病 表现 p脑室周围白质、小脑中 脚、基底节区和丘脑部 位多发性小的线状、点 状病灶、可在皮质下对 称融合成片 影像学表现MRI pMRI其他区域白质 亦可见广泛高信号 p特别在侧脑室旁和半 卵圆中心区 影像学表现MRI p随年龄增长，异常范 围扩大增多 p可累及全部脑白质， 双侧颞极 p脑干白质亦可受累， 主要局限在脑桥 p小脑不受累 影像学表现 5 个CADA S IL 家族的核磁共振改变 p先证者1头部MRI p显示双侧颞极呈等T 1长T2 信号改变 北京大学第一医院神经内科张巍、袁云等；中风与神经疾病杂志 2005 年4 月 双侧大脑半球多灶性或弥漫性白质疏松 p先证者1头部MRI显示 p双侧额、顶、枕以及侧脑 室旁白质出现多灶性等T 1和长T2信号 p左侧丘脑、双侧基底节、 外囊和胼胝体体部多发性 腔隙性脑梗死 p头部MRA检查无异常 p先证者3的头部MRI显示 p双侧丘脑、基底节、外囊 和胼胝体体部多发腔隙性 脑梗死 p双侧颞极等T1 稍长T2 信 号, 双侧额、顶、枕部以 及脑室旁白质多灶性等T 1和长T2 信号 p头部MRA检查未见异常 双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发 腔隙性脑梗死 病理学表现 pCADASIL为全身性血管病,但以脑血管受损为主 p表现以非动脉硬化性、非淀粉样血管病性血管所 致的皮质下多发性梗死灶和弥漫性脑白质异常为 特征 p半球白质出现弥漫性脱髓鞘，在两个半球对称分 布，以额叶、顶叶、枕叶最明显 p基底节、丘脑、中脑、脑桥均可见深部多发性小 梗死灶 病理及发病机制 p小动脉病变是本病主要致病机制 p脑白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉 广泛变性，表现为小动脉内膜下纤维增 生和透明样变性，小动脉壁向心性增厚 p伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁 间水肿，可累及血管周围间隙 病理及发病机制 p小动脉中层可见periodic acid- Schiff(PAS)阳性物质沉积及有抗弹力 蛋白单抗阳性反应 p这些改变干扰BBB完整性，使血管受损 病理及发病机制 p超微结构研究显示:小动脉内膜、基底层正常 ，中层明显增厚，沉积物中含有胶原、弹性碎 片，存在特征的颗粒性电子致密嗜饿物质（ granular electron dense osmiophilic material,GOM）特征性血管病理改变 p约半数患者此种GOM 在脑外血管和皮肤活检 中也可见到，外周活检对诊断本病具有较肯定 价值 微动脉平滑肌细胞表面出现GOM 其它实验室检查 pCSF检查：部分病人蛋白含量可轻度升 高，与脑内小血管受损而致BBB坏有关 p SPECT检查：可出现与MRI显示病损 区域相同区域低灌注现象 诊 断 病理和基因检查是诊断CADASIL的金标准 p临床表现和家族史是疾病诊断的基础 pMRI检查发现对称性颞极白质损害对诊断具有 较高的提示意义 p病理检查:血管平滑肌细胞表面GOM,或 Notch3蛋白免疫组化染色呈现阳性 p未发现典型病理改变需行基因检查:Notch3基 因突变 CADASIL诊断流程图 CADAS IL的诊断标准 鉴别诊断 p与有相似临床及影像学表现疾病鉴别： Binswanger病 p有明显的高血压病史； p无相应遗传家族史及特征性病理改变 pNotch3基因分析可助鉴别诊断 鉴别诊断 家族性偏瘫性偏头痛 p有相似临床表现，CADASIL可以家族性 偏头痛作为早期症状 p对此两病的关系尚待明确，目前分子遗传 学研究不能证实两者间的联系 鉴别诊断 脑淀粉样血管病 p发病较晚，以皮层区为主 p病理学及影像学研究可作区别 鉴别诊断 多发性硬化（MS） p尽管有相似的脑影像学表现 p但MS的临床病程及好发临床症状不同于 CADASIL p一般不出现双侧颞极白质损害 p90%的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性 p外周血管无异常改变 鉴别诊断 线粒体疾病如伴乳酸中毒及卒中样发作的 线粒体脑肌病（MBLAS） p多在儿童至中年期发病，可出现脑卒中 、癫痫发作、偏头痛等，血、CSF中乳 酸含量增高 p病理学及分子遗传学研究可资区别 鉴别诊断 Alzheimer病 p表现为进行性痴呆，无卒中发作 p影像学检查即可鉴别 中枢神经系统血管炎 原发性和继发性两大类型： p原发性:多散发,各个年龄均可发病,主要症状包括 认知障碍、头痛和癫发作 p继发性:多出现颅外血管炎或其他结缔组织病临 床特点,如Sneddon综合征的皮肤网状青枝,硬 皮病和白塞病的皮肤和粘膜损害 p头颅MR I检查:可发现多发性脑缺血性改变伴强 化改变,缺乏双侧颞极白质损害 中枢神经系