再生障碍性贫血课件_16

再生障碍性贫血再生障碍性贫血（ Aplastic AnemiaAplastic Anemia） 血液内科血液内科 郝淼旺郝淼旺 【概述概述】 再生障碍性贫血简称再障，系多种病因引起再生障碍性贫血简称再障，系多种病因引起 的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪 髓，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一髓，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一 组综合征。组综合征。 【流行病学流行病学】 l发病率: 2-5 /100万/年 l年龄：各年龄均可发病，中位年龄25岁 l性别：男女均等 l地域分布：亚洲多于欧洲和北美 【病因病因】 原发性再障原发性再障 继发性再障继发性再障 继发性再障的原因继发性再障的原因 : : 一、药物及化学物质药物性再障有两种类型：一、药物及化学物质药物性再障有两种类型： 和剂量有关和剂量有关 。 和剂量关系不大，仅个别患者发生造和剂量关系不大，仅个别患者发生造 血障碍，多系药物的过敏反应，常导血障碍，多系药物的过敏反应，常导 致持续性再障。这类药物种类繁多，致持续性再障。这类药物种类繁多， 常见的有氯（合）霉素、保泰松、磺常见的有氯（合）霉素、保泰松、磺 胺、胺、苯苯。 二、二、电离辐射电离辐射 三、感染三、感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病 毒性肝炎相关性再障。毒性肝炎相关性再障。 急性型居多数急性型居多数 慢性型属少数慢性型属少数 四、免疫因素四、免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、再障可继发于胸腺瘤、SLESLE和类风湿性关节和类风湿性关节 炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体 。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。 苯继发全血细胞减少苯继发全血细胞减少 放射线与再障放射线与再障 lMarie Curie (1867-1934) French, Winner of two Nobel Prize for her work on radioactivity, died of aplastic anemia in 1934 lCauses injuries of DNA lIncrease risk of aplastic anemia and acute leukemia 五、遗传因素五、遗传因素 Fanconi Fanconi 贫血贫血 六、阵发性睡眠性血红蛋白尿（六、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNHPNH） 七、其他因素七、其他因素 【发病机理发病机理】 1 1 多能干细胞缺乏或机能缺陷多能干细胞缺乏或机能缺陷（“种子学说”） 再障患者再障患者CD34+CD34+细胞为正常人的细胞为正常人的1%1%，体外克隆，体外克隆 形成实验各系集落形成减少。形成实验各系集落形成减少。 2 2 骨髓造血微环境缺陷骨髓造血微环境缺陷（“土壤学说”） 血清造血正调控因子如干细胞因子（血清造血正调控因子如干细胞因子（SCF)SCF)减少减少 而负调控因子如而负调控因子如IFNIFN、IL-2IL-2、TNFTNF、IL-8IL-8增加。增加。 3 3 细胞或体液免疫细胞或体液免疫（“虫子学说”） 免疫异常，免疫异常，T4/T8T4/T8倒置。倒置。 【发病机理发病机理】 l目前多数学者认为Ts（CD8）细胞介导 的造血干细胞损伤是AA发病的最主要的 机制。 lTs (CD8)功能亢进 损伤造血干细胞 再障 l免疫抑制治疗的理论基础 【临床表现临床表现】 先天性先天性: : 先天性再障甚罕见，其主要类型为先天性再障甚罕见，其主要类型为 FanconiFanconi贫血。贫血。 获得性获得性 以获得性居绝大多数。以获得性居绝大多数。 原发性原发性: : 原因不明原因不明, ,约占获得性再障约占获得性再障5050； 继发性继发性: : 按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型: : 急性急性 慢性慢性 （一（一) )急性型再障急性型再障 起病急，进展迅速，常以起病急，进展迅速，常以 出血和感染发热为首起及主要表现。出血和感染发热为首起及主要表现。 （二）慢性型再障（二）慢性型再障 起病缓慢，以出血为首起病缓慢，以出血为首 起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重 ；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。 严重度 lSAA 符合下列3项中2项：中性粒细胞绝对值0.5 109/L, 血小板20 109/L, 网红绝对值20 109/L 骨髓增生度低于正常的25%，其中造血细胞比例30% (如仅支持治疗，1年生存率20%) lNSAA or CAA 各项指标达不到SAA标准 lVSAA 中性粒细胞绝对值0.2 109/L 【实验室检查实验室检查】 一、血象 一、血象 全血细胞减少为最主要的特点全血细胞减少为最主要的特点 二、骨髓象 二、骨髓象 三、骨髓活检三、骨髓活检 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 血象及骨髓特血象及骨髓特 征征 血 象 1. 全血细胞减少,淋巴细 胞相对增高 2. 网织红细胞减少 骨 髓 象 1. 增生低下 2. 红系(晚幼红多见),粒 系,巨系减 低 3. 非造血细胞增高:浆 细胞,淋巴细胞多见 【诊断标准诊断标准】 一、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 二、一般无脾肿大。二、一般无脾肿大。 三、骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减三、骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减 低（如增生活跃，须有巨核细胞减少，骨髓低（如增生活跃，须有巨核细胞减少，骨髓 小粒成分中应见非造血细胞增多，有条件者小粒成分中应见非造血细胞增多，有条件者 应作骨髓活检）。应作骨髓活检）。 四、能除外其它引起全血细胞减少的疾病，如阵四、能除外其它引起全血细胞减少的疾病，如阵 发性睡眠性红血蛋白尿，骨髓增生异常综合发性睡眠性红血蛋白尿，骨髓增生异常综合 征中的难治性贫血，急性造血功能停滞，骨征中的难治性贫血，急性造血功能停滞，骨 髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞病等。髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞病等。 五、一般抗贫血药物治疗无效。五、一般抗贫血药物治疗无效。 Marrow biopsy: Marrow biopsy: hypoplasia with fat replacementhypoplasia with fat replacement 急性再生障碍性贫血诊断标准急性再生障碍性贫血诊断标准: : 一、临床一、临床: : 发病急，贫血呈进行性加剧，常伴发病急，贫血呈进行性加剧，常伴 严重感染，内脏出血。严重感染，内脏出血。 二、血象二、血象: HB: HB下降速度快外，须具备以下三项之二下降速度快外，须具备以下三项之二 : : RcRc1 1，绝对值，绝对值510510 9 9 /L/L； WBCWBC明显减少，中性明显减少，中性0.5100.510 9 9 /L /L ； 血小板血小板20 1020 10 9 9 /L /L 三、骨髓象 三、骨髓象 多部位增生减低，三系明显减少，非造血细多部位增生减低，三系明显减少，非造血细 胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多； 骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。 慢性再生障碍性贫血诊断标准慢性再生障碍性贫血诊断标准 一、临床一、临床: : 发病慢，贫血，感染、出血较轻。发病慢，贫血，感染、出血较轻。 二、血象二、血象: : 血红蛋白下降速度较慢，网织红细血红蛋白下降速度较慢，网织红细 胞、白细胞、中性粒细胞及血小板胞、白细胞、中性粒细胞及血小板 值较急性再生障碍性贫血为高。值较急性再生障碍性贫血为高。 三、骨髓象 三、骨髓象 三系或两系减少，至少一个部位增生不良，三系或两系减少，至少一个部位增生不良， 如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增 多、巨核细胞减少；多、巨核细胞减少； 骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。 四、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急四、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急 性再生障碍性贫血相同性再生障碍性贫血相同称重型再生障碍性贫血称重型再生障碍性贫血 型。型。 【鉴别鉴别】 （一）阵发性睡眠性血红蛋白尿（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿 （二）骨髓增生异常综合征（二）骨髓增生异常综合征 （三）低增生性急性白血病（三）低增生性急性白血病 （四）纯红细胞再生障碍性贫血（四）纯红细胞再生障碍性贫血 （五）恶性组织细胞病 （五）恶性组织细胞病 （六）急性造血功能停滞（六）急性造血功能停滞 （七）营养性巨幼细胞性贫血（七）营养性巨幼细胞性贫血 AAAA与与PNHPNH鉴别诊断鉴别诊断 l鉴别要点 AA PNH 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度 减低-明显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 Rous试验 阴性 阳性 糖水试验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 CD55/CD59 正常 减低 【治疗治疗】 一、防止与毒物接触一、防止与毒物接触 二、支持治疗二、支持治疗 三、刺激骨髓造血功能的药物三、刺激骨髓造血功能的药物 （一）雄激素（一）雄激素 （androgensandrogens） （二）肾上腺皮质激素（二）肾上腺皮质激素 （三）其他（三）其他 四、四、免疫抑制剂免疫抑制剂 (IST)(IST) 五、中医治疗 五、中医治疗 六、脾切除 六、脾切除 七、骨髓移植七、骨髓移植(HSCT)(HSCT) 八、造血生长因子八、造血生长因子(HGF)(HGF) 对症支持治疗对症支持治疗 l贫血： 浓缩RBC输注，尤其Hb60g/L l感染： WBC1109/L时应注意，尤其WBC0.5109/L时 隔离病房，消毒 广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂 静脉IgG G(M)-CSF WBC输注通常不用 l出血： 发生严重出血或血小板10109/L时血小板输注 止血药物应用 免疫抑制治疗 lATG/ALG (抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白) 有效率50%, 无条件行移植患者的首选治疗 用药2-3月后出现疗效， 价格昂贵，血清病，10%患者发展成克隆性疾病如 MDS，白血病等 l环孢菌素A (CsA) 有效率30% 广泛用于基层医院，副作用为肝肾毒性 l其他：如大剂量甲强龙，CTX冲击等 l强化IST: ATG/ALG+CsA 有效率50-70%，已列为 无条件行移植的SAA患者的一线治疗 ATG therapyATG therapy ATG plus CsA for SAAATG plus CsA for SAA Allo-HSCT lAllo-HSCT 成功移植患者60-85%长期生存 适合于SAA, 年轻, 有HLA相合同胞供 者的患者 Androgens lNSAA效果可，对SAA起辅助治疗作用 l用药3-6m后骨髓改善 HGF lG(M)-CSF: 能显著迅速的提高中性粒细 胞水平，但停药后维持时间短。适用于 中性粒细胞绝对值极低，出现严重感染 ，及手术前的患者 lIL- 11 & TPO 血小板减少 lEPO 贫血 【预防预防】 一、一、防止滥用对造血系统有损害的药物。防止滥用对造血系统有损害的药物。 二、长期接触能引起本病的化学、物理