药物性肝病成军教授课件

药物性肝损伤 北京地坛医院 药物性肝损伤 (DILI) 药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后， 由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。 药物性肝病（Drug-Induced Liver Disease） ：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过 程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。 药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害 和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“ 急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达 20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40% 。 药物性肝损伤 (DILI) 肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品 + 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6万种以 上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 药物性肝损伤流行病学 药物性肝损伤发病率 对于大多数药物，用药者中约1 / 10,000 - 1 /100,000 发生药物性肝损伤 真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、 诊断难） SeminSemin Liver Liver DisDis 2002;22:145-155. 2002;22:145-155. 因素影响举例 年龄龄60岁岁易患，病情重 儿童多见见 异烟肼肼、呋呋喃妥因、氟烷烷、曲格列酮酮、丙戊酸 、水杨杨酸类类 性别别女性多见见 男性多见见 氟烷烷、双氯氯芬酸、呋呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维维酸、对对乙酰酰氨基酚、硫唑唑嘌 呤 剂剂量血浓浓度与剂剂量有关 部分与剂剂量有关 增加肝脏纤维脏纤维 化 某些草药药 抗癌药药、哌哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲 林 甲氨喋呤、维维生素A 遗传遗传家族史 与HLA明显显有关 线线粒体缺陷、家族史 氟烷烷、苯妥英钠钠、磺胺类类 阿莫西林/克拉维维酸 丙戊酸 其他反应应交叉过过敏反应应异氟烷烷、氟烷烷、恩氟烷烷、红红霉素、布洛芬 药物性肝病的易患因素1 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 因素影响举例 酗酒肝毒性阈值阈值 降低，发发 生率增加，预预后差 对对乙酰酰氨基酚、异烟肼肼、甲氨喋呤 肥胖增加发发生率氟烷烷、曲格列酮酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿饥饿增加发发生率对对乙酰酰氨基酚 肝脏脏病增加肝损伤损伤海恩酮酮、培美林、抗结结核药药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维纤维 化甲氨喋呤 HIV/艾滋病过过敏反应应增加磺胺药药 肾肾功能减退增加肝毒性、纤维纤维 化四环环素、甲氨喋呤 合并用药药异烟肼肼、磺胺对对乙酰酰氨基酚 肝移植增加血管毒性硫唑唑嘌呤、硫鸟鸟嘌呤、白消安 药物性肝病的易患因素2 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003 进入21世纪，药品+保健品3万种，加上食品添加剂和环境污 染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 一、肝脏药物代谢与影响因素一、肝脏药物代谢与影响因素 药 物 代谢激活 （第1相反应） CYP450 修复机制 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致 畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害 药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等） 代谢激活（第 一相反应） 活性中间体 CYP450 遗传因素 细胞坏死 环境因素 脂质过氧化 共价结合 蛋白质 膜功能损害 酶功能损害 灭活解毒（第 二相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶 稳定代谢产物 获得抗原性 基因突变 变态反应 癌变，致畸 从肾脏，皮肤，乳汁排出体外 非免疫机制非免疫机制 免疫机制免疫机制 细胞细胞 坏死坏死 凋亡凋亡 重症重症 肝炎肝炎 半抗原 T淋巴细胞 直接肝损伤 特发性肝损伤 直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏 。 特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷 二、二、药物性肝损伤的发生机制药物性肝损伤的发生机制 直接：细胞毒型 致肝细胞破坏 胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致 肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌 （一）直接性肝损伤（一）直接性肝损伤 释出 酶类 药物 大分子蛋白或脂肪、 核酸等共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2 ） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳机制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 诱导脂质过氧化 药物直接毒性肝损发生机制 不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 （二）（二）特发性肝损伤 两种药物性肝损伤的特征比较 特征直接肝损伤特发性肝损伤 机制 发生率 毒性代谢产 物 高 激发免疫反应 低 可预知性是否 剂量依赖性是否 动物的重现性是否 宿主依赖性否是 形态学表现多为坏死代谢或免疫异常 常见药 物异烟肼、对乙酰氨基 酚、溴苯、四氯化碳 、氟烷 磺胺类、氟烷类 麻醉 剂、替尼酸和双肼苯 哒嗪 三、药物性肝损害分类 （一）按机理分类 分 类 发生率 动物 用量 机 制 组织学 代表药 模型 依赖性 所见 药物固有毒性 直接 高 可 有 直接组织损害 坏死 四氯化碳 脂肪变 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒 高 可 有 代谢障碍 脂肪变 对乙酰氨基酚 组织损伤 坏死 淤胆性 高 可 有 肝排泄障碍 胆栓 四环素 淤胆 特异体质 超敏性 低 否 否 药物过敏 坏死 苯妥因 磺胺 淤胆 氯丙嗪 芬灵大 代谢性 低 否 否 中间代谢物毒性 坏死 异烟肼 淤胆 丙戊酸 二氯磺胺 （二）临床分类 分 类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等 慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环 素、酚丁 型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺药 型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性2-丙基戊酸纳 磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪 胆管硬化5-氟去氧尿苷、福尔马林 续上表续上表 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤肿瘤甾体类避孕药甾体类避孕药 续续 表表 慢性药物性肝炎分类 分型 特 点 抗 体 代表药 I 活性代谢物与DNAANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白与结合ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6LKM2 磺胺 III可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒无 肝实质细胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 PAPA SLASLA：可溶性肝抗原；可溶性肝抗原；LPLP：肝胰抗原肝胰抗原 四、急性药物性肝损伤全身表现四、急性药物性肝损伤全身表现 DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致 多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝 炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及 肝窦、肝动/静脉损伤。 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、 淤胆和二者的混合损伤。 四、急性药物性肝损伤全身表现 全身表现有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环 素 LE因子 抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素 五、药物性肝损害病理 分类 代 表 表 现 肝炎样改变急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症 以碎屑样坏死为特征 融合坏死带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿纤维化或肝硬化 血管病变Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症 肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着 (一) 困惑： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 八、药物性肝病的诊断八、药物性肝病的诊断 ( (二二) ) 所谓新型肝炎病毒与肝炎所谓新型肝炎病毒与肝炎 应用可靠免疫和分子生物学技术检测，仍应用可靠免疫和分子生物学技术检测，仍 有有10%10%以上肝炎患者病因不能明确。多数学者以上肝炎患者病因不能明确。多数学者 认为尚存在其他新型肝炎病毒。认为尚存在其他新型肝炎病毒。GBGB病毒庚型肝病毒庚型肝 炎病毒（炎病毒（GBV/HGVGBV/HGV），），TTTT病毒（病毒（TTVTTV）、）、SENVSENV和和 PMVPMV研究的努力正是在这种背景下展开的。研究的努力正是在这种背景下展开的。 八、药物性肝病的诊断八、药物性肝病的诊断 (1997, Maria) 内容 计分 1. 用药与临床症状出现的时间关系 A 用药至症状出现或检查异常时间 4天8周(再用药时4天以内)3 4天以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现时间 07天 3 815天 0 16天 * -3 C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积2个月0 ( (三三) )药物性肝损害的诊断标准药物性肝损害的诊断标准 2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下) 完全除外3 部分除外1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 3肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%） 4项以上阳性3 23项阳性2 1项阳性1 无0 续上表续上表 4 4 有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 0 5 5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 2 无（上市无（上市5 5 年内）年内） 0 0 无（上市无（上市5 5年以上）年以上） -3-3 注：注：* * 除胺碘酮除胺碘酮 （amiodaroseamiodarose）等体内长期滞留药物等体内长期滞留药物; ; * *不足正常值不足正常值2 2倍者是视为正常倍者是视为正常; *; *确定适当确定适当 的除外标准。的除外标准。 最后判断：最后判断：1717确定，确定，14171417可能性大，可能性大，10131013有可能，有可能，6969可能性小，可能性小， 66除外除外 续上表续上表 肝损害特征 药 物 细胞毒性损害 慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素 肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤， 丝裂霉素C, 嘌呤霉素 磷脂变性 两染性化合物 Mallory小体 已烯雌酚，三苯氧胺 肝硬化 脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤 胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶 充血性肝硬化 引起VOD或肝静脉栓塞的药物 淤胆损害 慢性肝内胆汁淤积硫唑嘌呤 硬化性胆管炎氟尿嘧啶 九、引起肝损的药物九、引起肝损的药物- -抗肿瘤药物肝毒性抗肿瘤药物肝毒性 血管损害 紫癜性肝炎合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲，三苯 氧胺已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞联合化疗（参见表32-9） VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖 胞苷达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， indicine-N-oxide，氮芥，巯基嘌呤，丝裂霉素，巯基鸟嘌 呤乌拉坦，长春新碱，联合化疗 肉芽肿许多药物 新生物 腺瘤合成代谢类固醇，口服避孕药 肝癌合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药， 已烯雌酚，甲氨蝶呤 血管肉瘤合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚 续上表续上表 203例药物性肝损害的相关药物 肝损损害构成比（%） 西药药55 中草药药45 肝损损害构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药药） 降血糖类药类药 抗甲亢药药 解热镇热镇 痛药药（包括抗风风 湿） 抗结结核类类 镇镇静、抗惊厥类类 抗肿肿瘤药药 心血管药药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 （一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗 （二）促进药物清除 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换 十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗 （三）解毒剂 1、非特异性： GSH N-乙酰半胱氨酸 硫代硫酸纳 甾体类激素 易善复（多烯磷脂酰胆碱） 十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗 2、特异解毒剂： 螯合剂 二巯丙醇 青霉胺 二巯丁二酸 巯乙胺 喷替酸钙钠 依地酸钙钠等 十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗 （