克罗恩病诊治对策课件

克罗恩病诊治的难处和对策 许建明 安徽医科大学第一附属医院消化内科 克罗恩病近代临床进展 o随着小肠疾病内镜和影像学检查手段的进步，打破了小肠 这个消化道的“盲区” o合理应用免疫抑制剂，可能改变CD自然病程 oInflixim等生物制剂可以促进粘膜愈合，为难治性CD开辟 了一条新治疗途径 o新近发表的国外共识意见赋予CD更为详细和相对明确的当 代诊治观念 nEuropean evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease Gut 2006;55(Suppl I):i16i35 nAGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935 提 纲 o克罗恩病诊断的难处和对策 o克罗恩病治疗策略及其困难之处 o安徽省克罗恩病临床协作研究设想 克罗恩病诊断和鉴别诊断 中的困难和对策 WHO的诊断要点，临床难以满足 CD的持点临床X线肠镜活检切除标本 非连续 性或节段性 病变 + 纵形溃疡 /铺路石征+ 全壁炎+（腹块 ） +（狭窄 ） + 非干酪性肉芽肿 + 裂沟、瘘管+ 肛门部病变+ 具有者为疑诊，再加上3项中之任何一项可确诊。有第 项者，只要加上3项中之任何两项亦可确诊 CD组织学检查难以获得典型征象 p非干酪性肉芽肿 p阿弗他溃疡 p裂隙状溃疡 p固有膜慢性炎细胞浸润，底部 和粘膜下层淋巴细胞聚集 p粘膜下层增宽 p淋巴管扩张 p神经节炎 p隐窝结构大多正常，杯状细胞 不减少。 诊断标准（我国2007年济南共识意见） 在排除诊断的基础上，可按下列标准诊断: o临床疑诊：具备上述临床表现者，安排进一步检查。 o临床拟诊：同时具备上述临床表现、影像学和肠镜检 查特征者 o病理确诊：如再加上述粘膜组织学检查或手术标本病 理检查，发现肉芽肿与其他1项典型表现或无肉芽肿而 有3项典型组织学改变者 o初发病例难以确诊时，应随访观察3-个月。 如与TB混淆不清者应按TB作诊断性治疗4-8周，以观后 效 CD诊断状况的调查研究 对1998-2007年就诊的268例CD进行回顾性调查： o 按我国2007年济南共识意见：拟诊236例, 完全符合 诊断规范5例 o 按WHO标准：疑诊20例， 完全符合诊断规范10例 庞文璟等，中华消化杂志，2009，29（3） 克罗恩病临床诊断的难处 o临床表现多样性 o消化道病变部位不一，严重度不一 o疾病过程中病情多变 o需要鉴别的疾病很多，常常难以区分病变特点 o由活检发现的典型组织学改变检出率低，非手术病例很 难依靠病理诊断 克罗恩病诊断策略 o临床诊断必须依靠综合分析 o在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊 断 o评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症 ，特别有助于指导制定治疗方案 o治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察） 认识CD各项特点 CD的持点临床X线肠镜活检手术标 本 全消化道病变+ 非连续 性病变+ + 纵形溃疡 /铺路石征+ 全壁炎(狭窄/瘘)+ + + 肛周病变+ 非干酪坏死性肉芽肿+ + + + CD检查程序与评价 o对于可疑CD，进入回肠末段的结肠镜检查和活检，是 建立诊断的一线程序 o小肠钡餐或钡灌检查可以确定CD的范围和/或肠管狭窄 o小肠镜或胶囊内镜（狭窄禁用）可直接观察到小肠壁 内病变 oCT/MR小肠成像或超声检查，有助于发现CD壁外并发症 （瘘管或脓肿），并有助于治疗后监测 克罗恩病诊断策略 o临床诊断必须依靠综合分析 o在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊 断 o评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症 ，特别有助于指导制定治疗方案 o治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察） 颗颗粒状粘膜 糜烂烂 地图样溃疡图样溃疡 跳跃式、非连续、 全壁炎症 弥漫、连续连续 、表浅炎症 铺铺路石 纵纵行溃疡溃疡 不规则溃疡规则溃疡 阿夫他溃疡溃疡 Anal lesions 瘘管 CD UC 限于结肠全消化道（从口到肛门） UC与CD的鉴别诊断 UC与CD难以鉴别时的诊断命名 o未定型结肠炎（Indeterminate Colitis, IC）指结肠 炎病理难以区分UC和CD。现建议用于病理检查报告。 o炎症性肠病类型待定（IBD type unclassified, IBDU ）：用于结肠炎临床难以区分UC和CD。 UC 还是 CD 男，20岁，学生 回盲部黏膜水肿、降结肠以下黏膜散在点状充血糜烂，血管纹 理模糊，以乙状结肠、直肠明显，上覆黏液，有接触性出血。 考虑UC可能性大（直肠为主，早期） SASP治疗6月后 (自停药3月） 阑尾开口充血水肿、全结肠黏膜弥漫呈颗粒状、黏膜有 片状糜烂、浅溃疡，表面有脓性分泌物附着。直肠炎症 较前次减轻。考虑溃疡性结肠炎（全结肠型）。 UC 还是 CD o3月后症状再发，出现黏液脓血便，5-6次/日，伴发热， 体温37.5-38.6oC，自服中药，后予5-ASA、SASP栓效果差 。 o5月后开始静脉激素（琥珀酸氢考200mg/日效果差，后改 300mg/日）治疗。大便转黄稀便、无肉眼脓血，但仍6-7 次/日，大便RT仍大量红白细胞、OB（+），Hb波动于107- 139g/L。 o半月后因出血，予环孢菌素A 250mg静点，当晚及次日晨 再排鲜血便2500-3000ml， BP50/25mmHg 、 Hbg46g/L， 生命征不稳，给予多巴胺、垂体后叶素及输血等。 o急诊血管造影检查：右半结肠出血。 UC IC 还是 CD? 结肠黏膜脱落伴裂隙状溃 疡形成，黏膜下疏松水肿伴 淋巴组织增生，炎性息肉形 成； 肠壁全层慢性炎细胞浸润 ，符合非特异性炎症， 考虑为IC。 手术后两年 回纳术1年 诊断： IBDU CD 白塞病 p可表现为肠道单个或多个溃疡， 如同时有反复口腔溃疡，且符合 国际诊断标准（下列4项中2项阳 性：反复生殖器溃疡，眼睛病变 ，皮肤病变，针刺试验阳性）， 则有助于鉴别诊断 p不能符合上述诊断标准，则难以 与CD区别，激素治疗无禁忌 原发性肠道淋巴瘤 p与CD类似，以肠道溃疡为主表 现，肠道T淋巴细胞瘤可表现为全 肠道多发病变 p病程短、单个部位受累、明显 隆起病变要注意原发性肠道淋巴 瘤 p活检是确诊依据，反复、多块 、深取活检至关重要 一块啃不动的骨头 临床表现相似甚至雷同 典型内镜表现易鉴别，但往往不 典型 确诊需病理，但很难找到特异性 改变 TBTB与与CDCD鉴别鉴别 影像学（X线） oTB：肺部常有结核病灶； 肠管狭窄多为向心性，肠 道短缩更明显；溃疡多为 环形；回盲瓣病变更多见 。 oCD：肠管不对称狭窄；溃 疡多为纵行并位于肠系膜 侧；多部位受累；内外窦 道和瘘管形成更多见；吻 合口病变高达70%以上。 CD与TB的典型内镜表现 oTB：溃疡常呈环形，回 盲瓣和/或盲肠受累多 考虑结核。 oCD：单纯累及回肠多见 于CD，溃疡常呈纵行， 可见铺路石征。 邹宁 等 临床内科杂志 2005 非常典型的环状溃疡 具有诊断意义 肠结核 肠结核 克罗恩病 病变位于回盲部时，肠结核的 回盲瓣大多是开大的，而CD的 回盲瓣大多狭窄 CD与TB的内镜表现 TB与CD的内镜鉴别 对44例TB和44例CD的结肠镜研究： 肛门直肠病灶、纵行溃疡、阿弗它溃疡和鹅卵石改变 等四个参数更常见于CD 病灶少于4个节段、回盲瓣扩张、横向溃疡、疤痕或 假性息肉等四个参数更常见于TB Asan Medical Cener,Seoul,Korea 组织学发现干酪样肉芽肿检出率很低，常有不典型征象 CD:上皮样肉芽肿体积较 小、单个不融合 TB：肉芽肿也可呈非坏死性， 但体积大，多融合 TB的判定 o潜伏性结核感染（LTBI）判定？ PPD局限性 接种卡介苗 免疫抑制治疗 PPD假阴性 82例IBD在inflaximin治疗前进行PPD，71%（49/69）任 何抗原反应均阴性，83%(40/48)曾应用激素或免疫抑制 剂治疗的病人PPD至少1个月内为阴性 Mow WS,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:309 实验室检查 oTB-DNA PCR：TB标本中PCR阳性率为64%，在有非干酪 样肉芽肿的标本中可达71% ；CD标本中PCR阳性率为0 ； oASCA：anti-saccharomyces cerevisiae antibodies （抗酿酒酵母抗体）其阳性可能提示小肠型CD；ASCA 诊断CD敏感性72%，特异性82%。 T-SPOT-诊断LTBI 一种新的手段 v对产生干扰素的T 细胞进行 检测的酶联免疫斑点试验 v原理：计数体内近期遭遇结核 抗原的效应记忆T 细胞 v结果是定量和动态的 v具有高敏感性（95%）和高特 异性（100%） TB与CD的鉴别点与困惑 既往或现有肠外TB证据 (但也可没有) PPD皮试及PPD抗体 （敏感性和特异性都不理想） 少有肠瘘、腹腔脓肿、肛周病变 （但可有与CD相似的肠瘘或穿孔 ） 溃疡多为环形 （也可是浅表而不规则型） 多为局限区域性病灶 （也可呈跳跃性节段性病灶） 组织学发现干酪样肉芽肿或TB杆菌可确诊（但检出率很低） PCR对TB特异性高，对鉴别CD非常有用 （但敏感性低） ASCA被视为CD的特异性标志物 （但不能鉴别CD与TB） IFN-r-release assays(IGRA):（价格昂贵,敏感性?） 不能鉴别肠结核与CD时：诊断性抗痨治疗！ 最后诊断：肠 TB! 回肠末端回盲部升结肠 07711 081121 080613 08810 起抗痨治疗 CD的诊断 o临床上很难制订一个明确的诊断标准 o根据CD的特点，通过多种检查手段(临床、内镜、X 线影象及病理)，进行综合分析，可以作出临床诊 断 o必须排除相关的疾病(在我国特别是肠结核) 确立诊断 手术切除标本的病理组织学特征 临床治疗后的随访 克罗恩病治疗 及其困难之处 克罗恩病病程 Cosnes J, Cattan S.Inflamm Bowel Dis. 2002;8(4):244-50 CD的危害性 40 首选副作用 小的药物 治疗无效则 药物升级 疾病严重程度 时间 传统治疗方法（Step Up） SASP/ 5ASA 糖皮质激素免疫抑制剂手术 克罗恩病 (% of 435 例患者) 28.322.713.633.2 n中国克罗恩病的治疗现状 n诱导缓解后无法长期维持治疗 中国IBD协作组，Falk论坛163，杭州2008 CD临床治疗存在的问题 必须更重视病情的观察和分析， 更强调个体化的治疗原则。 CD治疗的困难之处 与UC相比，CD具有以下特点： o疾病严重程度与活动性判断不如UC明确，临 床缓解与肠道病变恢复常不一致 o治疗效果不如UC，疾病过程中病情复杂多变 一、制订CD治疗方案时应考虑的问题 l制定治疗方案？ l调整治疗方案？ l判断疾病的活动性及评定治疗效果？ o患者，女，35岁，先后发现腹水、全身浮肿和低 蛋白血症以及腹痛、腹块9个月。 o腹部CT增强显示部分小肠及降结肠肠壁增厚 o双气囊小肠镜检查诊断回肠中段克罗恩病。 o予以颇得斯安（美沙拉嗪）3.0g/d可维持缓解腹 痛，但颇得斯安减量至1.0g/d时出现腹痛。 o目前体重无明显下降，无发热，排便正常，无明 显腹块。 病情严重程度分析？处理抉择？ 病例报告 2 安徽医科大学一附院 1.制定治疗方案： 考虑病情严重程度和病变部位 （1） 轻度中度重度 饮食不受限、 体重下降100cm 根据病变部位和活动度进行治疗 ECCO statement 5A o局限在回盲部的轻度活动CD：首选布地奈德9mg/天。美沙 拉嗪效果有效。不推荐使用抗生素。对于症状较轻的部分 患者可不治疗 ECCO Statement 5B o中度活动性回盲部CD：应选用布地奈德9mg/天，或全身使 用激素。怀疑有败血症时，可加用抗生素 ECCO Statement 5C o重度活动性回盲部CD：应开始全身激素治疗。对于复发患 者，应加用硫唑嘌呤/巯嘌呤，（如果不耐受，可考虑甲氨 喋呤）。英夫利昔可用于激素或免疫抑制剂抵抗或不耐受 患者。 根据病变部位和活动度进行治疗 ECCO Statement 5D o结肠活动性CD： n如仅轻度活动可用柳 氮磺胺吡啶，或全身激 素 n对于复发患者，应加 用硫唑嘌呤/巯嘌呤，如 不耐受，可考虑甲氨喋 呤。 n激素或免疫抑制剂抵 抗者，可考虑英夫利昔 n远端病变可考虑局部 治疗。 ECCO Statement 5E o中或重度广泛性小肠CD： n应使用全身激素治疗 。 n硫唑嘌呤/巯嘌呤推 荐使用（如果不耐受或 抵抗，应考虑甲氨喋呤 ），辅以营养治疗。 n治疗失败可考虑英夫 利昔 变量权重 过去7天内稀便次数总和 2 过去7天内腹痛程度评分的总和（03分）5 过去7天内一般情况评分的总和 （04分）7 肠外表现与并发症（1项1分）20 是否服用苯乙哌啶 或阿片类止泻药 （0. 1分 ） 30 腹部包块（可疑2分；肯定5分）10 红细 胞压积 降低值（正常：男47，女42）6 100x(标准体重-实际 体重)/标准体重 1 总分各分值之和 各项得分乘以规定的权重，求得分值，8项分值之和为总分。 2.调整治疗方案： 根据CDAI CD疾病活动与分度 轻度中度重度 CDAI 150-220 例如：不卧床，可 进食，体重下降 10% 。对于轻度疾病治 疗无效，或有触痛 包块。无明显梗阻 。CRP增高 CDAI450 例如：恶液质（ BMI10mg/l结合CDAI 150 CD疗效判断标准 o治疗有反应：CDAI减低100点 o缓解标准：CDAI150且较基线升高超过100点 n早期复发：治疗缓解后3月内复发者 n复发类型：偶尔复发（1次/年），反复频繁 复发（2次/年），或持续（活动性CD的症状持续 ，无缓解期）。 根据治疗反应调整治疗方案 ECCO Statement 5G o任何早期复发的患者最好开始使用免疫抑制剂 ECCO Statement 5H o激素依赖者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，应考 虑甲氨喋呤。 o同时应考虑和讨论手术治疗。 ECCO Statement 5I o激素抵抗者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，可考 虑甲氨喋呤。 o在无败血症的情况下，可加用英夫利昔，如果免疫抑制剂失败或 需要更快速的起效。 o同时应考虑和讨论手术。 轻-中度CD的治疗流程图 轻-中度CD 回结肠型结肠型 5-ASA*布地奈德口服# 无效/药物副反应无效 常规激素 指SASP或美沙拉嗪 #轻度回结肠病例可考虑美沙拉嗪或不予诒疗 无效 重新评估为中/重度 5-ASA维持治疗 好转好转 P=.005 P=.7 P=.5 P=.04 Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:379.Change in CDAI scores and difference in remission rates in 3 placebo-controlled trials 5-氨基水杨酸制剂的疗效评价 3个安慰剂对照的RTCs的荟萃分析 循证医学证据 o5-ASA对轻-中度活动性CD诱导缓释有效，无证据表明 对CD维持缓解优于安慰剂 Akobeng AK, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. 三、糖皮质激素使用存在的问题 o使用前应注意是否合并感染，有合并感染者 应在有效控制感染前提下使用激素。 o约有1/32/3患者激素治疗无效或发生激素 依赖 o长期使用激素不但不能维持缓解、改变患者 的自然病程，还会发生很多不良反应 激素治疗CD的短期与长期预后 1月疗效 (n=74) 1年疗效 (n=74) Faubion WA Jr et al. Gastroenterology. 2001;121:255. 激素依赖 28% (n=21) 完全缓解 32% (n=24) 手术治疗 38% (n=28) 完全缓解 58% (n=43) 部分缓解 26% (n=19) 无效 16% (n=12) 1月疗效 (n=74) 激素能有效地诱导CD缓解,激素的副作用并未导致治疗的中断 。 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue2 诱导CD缓解, Budesonide比安慰剂和mesalamine更有效，副 反应发生率更低。 Seow CH, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews , 2008, Issue 3 不推荐Budesonide作为CD维持缓解用药 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue I 循证医学证据 使用激素超过3月的患者，应监测骨密度（Grade A) 使用激素的患者,应监测血糖和其他一些代谢指标(Grade B) 使用激素的患者应注意肾上腺皮质功能不全和发生感 染的危险（Grade B) 并发症的监测 四、缓解期维持治疗的问题 oCD复发率高，特别是由激素诱导的缓解非常容 易复发。 o“反复频繁复发或/及病情严重者，再使用糖 皮质激素诱导缓解时，即应加用硫唑嘌呤或6- MP，并在取得缓解后继续以硫唑嘌呤或6-MP维 持缓解”，这是CD缓解期维持治疗的关键。 对慢性活性(激素依赖)CD和UC有效；剂量：AZA， 2-3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade A) 对激素治疗后复发的CD和UC有效; 剂量：AZA;2- 3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade C) 对CD术后复发中度有效;(Grade B) 对肛瘘有效; 剂量：AZA;2-3mg/kg/day; 6-MP,1- 1.5mg/kg/day. (Grade C) AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935 免疫抑制剂（AZA/6-MP）应用的推荐意见 3Ms (n=32) 15Ms (n=32) Remission 68.8% (n=22) Response 15.6% (n=5) No response 15.6% (n=5) Remission 53.1% (n=17) Response 18.8% (n=6) No response 28.1% (n=9) Hu PJ 28: 674-88 治疗目标和策略的变迁 传统传统 治疗疗目标标最新治疗目标 控制发作诱导 迅速反应 维持缓解 不用激素维持治疗 预防复发 防治并发症完全的黏膜愈合 保证生活质量 防止并发症、住院和手术 提高生活质量 生物制剂的应用前景 Week 0Week 10Week 54 对难治性CD可能有效 可使病变愈合 英夫利昔 68 患者缓解率(%) Lemann M,et al. Gastroenterology.2006;130:1054-1061 IFX/AZA在激素依赖的CD患者中的研究 评估症状的严重性 手术的可行性及危险性 开始或调整 免疫调节剂 AZA, 6-MP,MTX 评估疗效 维持治疗 考虑infliximab 第6周时 评估 必要时注射 infliximab 低危病人 随访? 高危病人 维持注射 infliximab 增加infliximab剂量? 其他疗法? 外科手术 反应好 反应差 8周内 复发 8周后 复发 好转 无效 常规激素 无效 中-重度/难治性CD治疗流程图 o患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊 断小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或 ）糖皮质激素治疗未能控制症状。 o期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。 o12年前，因症状复发住院治疗无效，转上海医院 过程中发生急性腹膜炎征象。 o在上海手术诊断小肠克罗恩病并发肠穿孔、急性 腹膜炎，术后死亡 如何评价术后复发的危险性及其预防措施？ 病例报告 3 安徽医科大学一附院 手术治疗 Munkholm P et al. Gastroenterology. 1993;105:1716. Years Percent Probability 0 20 40 60 80 100 025811141720 2 SD Dx N=373 McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823. 20 40 80 100 0 60 % Recurrence Years 0123456 Radiologic/Endoscopic recurrence Symptomatic recurrence 术后复发 选择合适的手术时机？ oCD术后复发率高，手术治疗是CD治疗的最后选择 o手术指征：积极内科治疗无效而病情危及生命或严 重影响患者生存质量者，有并发症（穿孔，梗阻， 腹腔脓肿等）需外科治疗者 o应评估手术的价值和风险，力求在最合适的时间施 行最有效的手术治疗 术后复发的预防？ oCD病变肠道切除术后复发率相当高。 o患者术后原则上均应用药预防复发。一般选用5- ASA，易于复发的高危患者可考虑使用Aza或6-MP o预防用药推荐在术后2周开始，持续时间不少于2 年。 o寻找有效措施预防复发仍是当今研究的热点 CD术后病人 复发高危病人*复发低危病人 正服AZA未服AZA 继续AZA 开始AZA 或/及甲硝唑 3-6个月后 内镜复查 中-重度 病变 无/轻病变 有症状无症状 布地奈德 +AZA 美沙拉嗪? 随访 * 高危因素: 内科治疗无效 手术者、因瘘手术者、2次手 术 CD术后的处理流程图 o患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊断 小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或）糖 皮质激素治疗未能控制症状。 o期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。 o12年前，因症状复发住院治疗无效，转上海医院过 程中发生急性腹膜炎征象。 o在上海手术诊断小肠克罗恩病并发肠穿孔、急性腹 膜炎，术后死亡 系术后复发高危病人，宜采取免疫抑制剂预防措施？ 病例报告 5 安徽医科大学一附院 问题与总结 CD治疗的主要问题 o理想的治疗IBD的方案目 前还没有， o也不可能有一个方案适合 所有IBD， o只能根据“个体化的原则 ”选择目前“最好”或“ 最适合”的方案. 临床判断的难点： o哪些患者是难治性？ o哪些对常规药物没有反应 或反应很差，而需要尽快 使用