药物性肝损害课件

药物性肝损害的临床诊治 主要内容 药物性肝损害的概念 药物在肝脏内的代谢 药物性肝损害发病机制 药物性肝损害的分类 药物性肝损害临床特点 1 1 概念概念 由于药物及代谢产 物的毒性作用或机体对 药物产生过敏反应，对 肝脏造成损害引起肝组 织炎症 即为 药物性 肝损害 药物性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜 损害和药物热。 占所有黄疸住院病人的25； 或急性肝炎住院病人的10。 老年肝病患者中，药物性肝病的比例可 达20以上。 暴发性肝衰竭患者中，2050与药物 有关。 流行病学统计： 2 2 代谢代谢 药 物 肝细胞P450酶系 氧化、还原和水解反应 极性、水溶性高 而活性低的代谢物 少量毒性代谢物 结 合 物 第二相反应 结合反应 第一相反应 需借助 各种转移酶 与乙酰基、 谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸、 硫酸、甲基、 谷酰胺等 结合 分子量大于400500者直接从胆汁排泄 分子量小于300者进入血液，从肾脏排出 2 2 代谢代谢 肝细胞P450酶的反应流程 2 2 代谢代谢 影响药物代谢的因素 药酶的遗传多态性 药酶的诱导和抑制 年龄、性别 营养状态 饮酒 3 3 发病机制发病机制 药物代谢异常所致肝损害 3.1 3.2 免疫介导所致肝损害 药物代谢异常所致肝损害 3.1 3.1.1 直 接 毒 性 作 用 3.1.2 3.1.3 干 扰 细 胞 代 谢 间 接 毒 性 作 用 3.1.13.1.1 药 物 及 其 代 谢 产 物 的 直 接 毒 性 肝细胞膜及 细胞骨架被破坏 核酸 转化和突变 肝 细 胞 坏 死 可预测、与剂 量、疗程有关 特点 肝毒性 3.1.13.1.1 扑 热 息 痛 葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸结合物 排出体外 90 10 药酶细胞色素p450 乙酰对苯醌 GSH催化 谷胱甘肽转移酶 结 合 物 无毒 2g/日 安全 请见下页 服用过多 3.1.13.1.1 服用过多谷胱甘肽耗竭 乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合 肝细胞死亡 一般情况 特殊情况 一次服用10g 致 大范围肝组织坏死 甚至肝衰竭 一次服用6g 一次大量或经常饮酒 严重营养不良 致 谷胱 甘肽 严重 不足 忌用扑 热息痛 3.1.23.1.2 干扰细胞代谢的某些环节： 如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程 造成肝功能降低 如氟甲酰胺：可抑制线粒体 呼吸和影响三磷酸苷生成而 导致肝细胞损伤 3.1.33.1.3 有酶诱导剂作用的药物 可加速药物本身及其他药物的代谢 产生更多毒性产物而损害肝细胞 有酶抑制剂作用的药物 可提高其他药物的浓度， 增加其毒性或使药物在肝内蓄积 造成肝损害。 3.2免疫介导所致肝损害 3.2.1 机 制 药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫， 造成肝细胞被免疫系统识别杀伤， 损害肝功能，甚至造成 重症肝炎。 非甾体消炎镇痛药在体内的中间代谢产物可 与肝细胞蛋白质结合，获得抗原性，通过变 态反应机制而导致肝组织损伤。 3.2免疫介导所致肝损害 不可预测性； 仅发生在某些特异体质的人； 与药物剂量和疗程无关； 具有免疫异常表现； 可有肝外组织器官损害的表现。 3.2.2 特 点 4 分类 4.1 按发病急缓 4.1 4.1 按病理类型 按发病机制 4.1按发病急缓 急性肝损害 慢性肝损害 急性肝细胞损伤 急性胆汁淤积 脂肪变性 肝炎 肝硬化 胆汁淤积 血管病变（肝静脉栓赛、肝经脉阻塞症） 肿瘤 4.2按病理类型 肝炎型 瘀胆型 单纯坏死型 脂肪肝型 混合型 4.3按发病机制 中毒性肝损害 免疫介导性肝损害 5 临床特点 潜伏期 临床表现 实验室检查 不同肝损害特点 常见肝损害药物及特点 5.1 潜伏期 2周内发病者占5070%； 8周内发病者达8090%； 3个月以上发病者很少。 5.2 临床特点 发热，约5775%的患者用药后723天 （平均14天）出现不规则的发热 。 消化道症状（约60%）； 皮肤瘙痒（约3565%）； 黄疸（约2560%）； 皮疹（约3045%）。 5.3 实验室检查 以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点； 其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、 血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少 尿三胆（+）等。 血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加 ，后者增加10%以上者约占1530%。 5.4不同肝损害特点 5.4.1 急性肝损害 5.4.1 5.4.1 5.4.1 5.4.1 慢性肝损害 瘀胆性肝炎 中毒性肝损害 免疫介导性肝损害 5.4.1急性肝损害 临床表现： 乏力、呕恶、食欲不振、 黄疸、瘙痒、发热、皮疹等， 重者可表现急性肝衰竭特征， 包括深度黄疸、出血倾向、 腹水、昏迷、死亡。 理化检查： ALT、AST、AKP升高， 胆红素升高； 自身抗体（）、 嗜酸性粒细胞增多、 淋巴细胞增多等。 异烟肼、苯妥英纳、氟烷 四环素、解热镇痛药等 5.4.2慢性肝损害 一般有长 期 服药史 临床表现： 与慢性肝炎相似鉴别： 自身免疫性肝炎 5.4.3瘀胆性肝炎 氯丙醇、激素类、镇静药 抗精神病、抗甲状腺药 抗生素、解热镇痛药等 黄疸、瘙痒、发热、 高胆固醇血症、 皮肤黄瘤、胆管硬化、 胆汁性肝硬化 。 5.4.4中毒性肝损害 剂量依赖 、可预测 潜伏期： 数天至数月 临床表现： 多为肝细胞损伤特点。 5.4.5免疫介导性肝损害 无剂量依赖 不可预测 与体质有关 特点： 50以上潜伏期： 14周，数天至数月 发热、黄疸、 瘙痒、皮疹； 外周血象嗜酸 性粒细胞增多 5.5 常见肝损害药物及特点 药物种类 发病率临床特点 发病机制 抗 生 素 类 大环内酯 类：阿奇 霉素、螺 旋霉素、 红霉素、 利君沙 多发于成年人，孕妇禁忌。 首次使用多在1020天发生 肝损害，再次使用48小时内 迅速出现损害。发热、腹痛 、黄疸。肝细胞损伤和胆汁 淤积。 药物直接毒性、 过敏反应 四环素类 ： 四环素土 霉素 410天发生。包括肝损害 、氮质血症、胰腺炎。病死 率较高。 药物直接毒性 喹诺酮类 ：环丙沙 星氧氟沙 星 1% 肝细胞损伤和胆汁淤积 药物直接毒性 表 1 药物种类 发病率临床特点 发病机制 抗 生 素 类 -内酰 胺类： 头孢菌 素、青 霉素类 5% 潜伏期16周。 肝细胞损伤和胆汁淤积。 特异质反应 磺胺类 ： 柳氮磺 胺吡啶 0.51% 在1430天出现损害，发热 、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞 增多。 病死率10 。 免疫介导的 过敏反应 抗 结 核 类 抗结核 药： 利福平 异烟肼 12.9% 易感因素：年龄、联合用药、 剂量。多在12月后发生，以 消化道症状为主要表现，病死 率超过10。利福平可影响胆 红素的代谢，临床多伴黄疸。 毒性代谢产物 表 2 药物种类 发病率临床特点 发病机制 解热镇药： 扑热息痛、阿 司匹林、保泰 松、布洛芬、 消炎痛等 14.1% 与剂量过大、醉酒有关， 潜伏期1天至数月。 病死率高，美国10自杀者 服用。以肝细胞损伤为主。 胃黏膜损伤、胃溃疡、出血 药物直接毒性、 特异质 抗肿瘤药： 丝裂霉素、环 磷酰胺、甲胺 蝶呤、抗嘌呤 药、抗嘧啶药 14.9% 细胞损伤与胆汁淤积。 慢性肝损害可见：肝硬化 、血管损害、肿瘤。 药物直接毒性 抗甲亢药： 他巴唑、甲亢 平、丙基硫氧 嘧啶等 2.12% 24周出现。 除外丙硫氧嘧啶，大部分 为胆汁淤积型。 与甲亢性肝炎鉴别 药物直接毒性、 过敏反应 表 3 药物种类 发病率临床特点 发病机制 降糖药： 优降糖、拜糖 平、曲格列酮 等， (磺酰脲 类) 55% 潜伏期16个月之间。 肝细胞损伤和胆汁淤积。 与糖尿病性肝病鉴别鉴别 药物直接毒性 （硝基苯基） 过敏反应 女性激素与 口服避孕药 ： 40% 消化道症状、瘙痒、黄疸 。 肿瘤、血管损害、胆 石症。 细胞损伤与胆汁淤 积。 药物直接毒性 抗精神病药 物：氯丙嗪、 奋乃静 12% 15周出现、瘙痒、黄疸、 发热、消化道症状。淤胆多 见。多12月痊愈。 免疫介导的 过敏反应 抗惊厥、癫 痫药物：苯妥 英纳、卡马西 平、丙戊酸钠 潜伏期1周4年不等。 发热、皮疹、黄疸、嗜酸性 粒细胞增多。病死率30 免疫介导的 过敏反应 表 4 药物种类 发病率临床特点 发病机制 抗抑郁药： 阿米替林 托洛沙酮 14.1% 肝细胞损伤与胆汁淤积 药物毒性 镇静药：安定 佳乐定 少 以胆汁淤积多见。 心 血 管 用 药 抗心律失常药 奎尼丁、异搏 定、胺碘酮 9.8% 肝细胞损伤与胆汁淤积 与心源性肝病鉴别 中毒及免疫损伤 抗高血压药： 甲基多巴、肼 曲嗪等 25% 降脂药：苯氧 芬酸类 表 5 药物种类 发病率临床特点 发病机制 麻醉类药： 氯仿、氟烷 异氟醚 55% 由于手术中经常出现缺 氧、休克、输血反应感染， 往往掩盖了肝损伤的发生。 多急性发作，病死率高 约50。 常表现发热、黄疸等。 中毒及免疫性 损伤 中草药：黄药 子、雷公藤、 首乌、柴胡、 大黄、青黛、 川楝子、山豆 根、山慈菇、 合欢皮、贯众 、半夏、薄荷 、天花粉、丁 香、地榆、泽 泻、寄生、苍 耳子等。 发病多隐匿。临床可 表现为急、慢性肝损害 、胆汁淤积、肝硬化、 肿瘤。 中毒及免疫性 损伤 表 6 祖国医学对药毒的认识 素问。五常政大论“病有新久，方有大小，有毒 无毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六；常毒治病 ，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去 其九；谷肉果蔬，食养尽之，无使过之。” 儒门事亲：“凡药皆毒也，非止大毒、小毒谓之 毒，虽甘草、人参不可不谓之毒，久服必有偏胜。” 祖国医学对药毒的认识 1。“药”、“毒”相通：“药”即是“毒”，“毒”即是“药”，“毒药”是 药物的统称。景岳全书：“毒药者，总括药饵而言，凡能治 病皆可称为毒药”医学问答：“夫药本毒物，故神农辨本草 谓之尝毒。” 2。“毒”指药物的偏性：类经：“药以治病，因毒为能。 所谓毒者，因气味之偏也“ 3。“毒”指药性的峻猛：素问。五常政大论 4。“毒”指祛邪药物的总称：神农本草经序录：“上药120 种为君，无毒，多服不伤人。欲不老延年，本上经。中药120 种为臣，无毒有毒，斟酌其宜。欲遏病补赢者，本中经。下药 120种为左使，多毒，不可久服，欲除寒热邪气，破积聚，本 下经。” 5。指药物的毒性：半夏有小毒，乌附有大毒。 祖国医学预防药毒的措施 剂量控制：细辛不过钱。 炮制控制：姜半夏、炒生地、附子先煎。 配伍控制：十八反、十九畏。 剂型控制：丸、散、煎剂的不同。 疗程控制: 适当的疗程。 存在的问题 目前所知的具有药毒作用的中药大多是根据药理 、毒理实验得来的，少部分是通过临床发现的。大多 单味药的致毒成分较清楚，但是缺乏复方的致毒研究 。其他如剂量的相关性、配伍的相关性、疗程的相关 性都有待进一步研究探讨。 6 诊断 由于发病时间存在很大差异，临床表现 与用药关系隐蔽，故难以诊断。 药物性肝损害诊断标准 药物性肝损害诊断标准 1 用药与临床症状出现的时间关系 2 除外其他原因（病毒性肝炎、酒精性肝炎 脂肪肝、阻塞性黄疸、自身免疫性肝病、 心衰、中毒性肝炎、妊娠、肝豆状核变形、 甲亢等） 3 肝外症状（发热、皮疹、关节痛 白细胞减少、外周血象嗜酸性粒细胞增多） 4 有意或无意再用药 5 所用药物是否有肝损伤报告 6.1 用药与临床症状出现的时间关系 （1） 用药至症状出现或检查异常时间 4d8W 3分 4d 以内或 8w 以后 1分 （2） 从停药至症状出现时间 07d 3分 815d 0分 16d 3分 （3） 停药至检查正常的时间 胆汁淤积6M或肝细胞损伤2M 3分 肝细胞损伤2个月 0分 6.2 除外其他原因 病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、 阻塞性黄疸、自身免疫性肝病、中毒性肝炎、 心衰、妊娠、肝豆状核变形、甲亢等 完全除外 3分 部分除外 1分 可能有其他原因 -1分 可疑其他原因 -3分 有困难： 合并、不明 6.3 肝外症状 发热、皮疹、关节痛、 白细胞减少、外周血象嗜酸性粒细胞增多 4项以上阳性 3分 23项阳性 1分 1项阳性 2分 无 0分 6.4 有意或无意再用药 出现症状 3分 无症状 0分 6.5 所用药物是否有肝损伤报告 有 3分 无（上市5年内） 1分 无（上市5年以上） -3分 最后判断： 17 确诊 1417 可能性大 1013 有可能 69 可能性小 6 除外 7. 治 疗 7 治 疗 7.1 立即停药 7.2 卧床休息+饮食疗法 7.3 退黄：静滴维生素C、茵栀黄 7.4 解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、 甘草甜素类药物等。 7.5 激素治疗：Dex、强的松。 7.6 暴发性肝衰竭: 人工肝。 7. 7 特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙 酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量 的维生素B6；淤胆型肝炎可用熊去氧胆酸。 7.8 中医药治疗 常用药物：黄连、黄芩、败酱草、芦 根、生甘草、青皮、枸杞、女贞 子、猪苓。 病机：药毒直损肝脏，肝体失养，肝用 失调，类及脾肾。 治则：补肝体，调肝用，防肝变。 8 预 防 8.1 用药 前应 慎重 选择 抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂 , 引起过敏的可能性较大； 新药特别是化学合成剂 ,未经长期验证的 , 要防止“试试看”的错误做法； 用药量偏大及长期应用 , 肝损害机遇较多 ,也不能大意； 用药品种宜少而精； 联合用药，