糖尿病的口服药物及胰岛素治疗课件

糖尿病口服降糖药 及胰岛素治疗 常用口服降血糖药 l磺脲类 l双胍类 l葡萄糖苷酶抑制剂 l噻唑烷二酮类 l非磺脲类促胰岛素分泌剂 lDPP-4抑制剂 不同降糖药的主要作用部位 Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254. DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类. 葡萄糖吸收葡萄糖吸收 肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖 过度合成过度合成 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 胰岛素胰岛素 抵抗抵抗 胰腺 血糖水平 肌肉和 脂肪肝脏 双胍类 TZDs双胍类 磺脲类 格列奈类 TZDs -糖苷酶 抑制剂 胃肠道 DPP-4 抑制剂 DPP-4抑制剂 双胍类 磺脲类分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲 磺脲类降血糖作用机理 主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体特异性结合，使K 通道关闭，膜电位改变， Ca2+通道开启， 胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 降低HbA1c12%。 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 吸收较慢，半衰期较长，属长效SU 降血糖作用明显 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整 每日以15mg为限，分早晚二次服 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖 低血糖 格列齐特(Gliclazide,达美康) 为中效磺脲类，起效快 一般早晚餐前各服一次 在SU中，降低血小板聚集作用较明显 有报道可延缓视网膜病变的发展 普通片80mg/片，缓释片30mg/片 4片为极限量 格列吡嗪（Glipizide,美吡哒、优达灵) 为SU中短效、速释制剂 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖 可促进餐后胰岛素的快速释放 常用量每日530mg，分早晚餐前二次或早 中晚餐前三次服用 格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁) 为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 日服一次，全天血药浓度维持在一个较稳定的水平 每天早餐时服一次即可，不可掰开服用 每餐后可有血胰岛素峰值出现 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 属短效磺脲类 迅速吸收, 吸收完全 口服后23小时出现血药峰值 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出 少量(约5)由肾脏排泄 对肾功能较差者可应用 常用量每日3090mg，分23次服用 极限量180mg 格列喹酮格列喹酮( (GliquidoneGliquidone, ,糖适平糖适平) ) 第三代磺脲类 （ Glimepiride, 格列美脲） 与优降糖相比，降糖作用快而持久 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg、2mg、4mg、6mg FBG、PBG、HbA1c皆明显改善。 仅有轻度低血糖反应 促胰岛素分泌、缓解胰岛素抵抗 双胍类(Biguanides) 苯乙双胍 (降糖灵) 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类， 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕 二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止 ) l抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出 l加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取 l增强机体对胰岛素的敏感性 l减少肠道葡萄糖吸收 l不刺激胰岛素分泌 l单独应用不引起低血糖 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量，每次250mg 日服23次，餐中或餐后服 告知病人有可能出现消化道反应， 经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人酌情减量。 二甲双胍禁忌症 肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl， GFR60ml/min 80岁以上老年人限用 心衰患者需要用药物控制病情者 重度肝损、COPD、缺氧、酸中毒倾向 妊娠 长期酗酒 抑制小肠抑制小肠-糖苷酶活性糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌不兴奋胰岛素分泌 阿卡波糖作用机理阿卡波糖作用机理 消化/吸收 用拜唐苹 不用拜唐苹 拜唐苹 延缓碳水化合物的吸收 十十 二二 指指 肠肠 空 空 肠肠回回 肠肠 阿卡波糖用药方法 原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服 药降低效果； 开始时每日23次，每次25mg以后逐步、 缓慢加量，最多至每日100mgTid； 老年人用量酌减。 阿卡波糖禁忌症 对此药呈过敏反应； 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐2.0mg.dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮 症酸中毒； 妊娠、哺乳； 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖苷酶 抑制剂的效果。 胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮，Thiotholidinediones ) 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)，PPARr 为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的 转录 促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡 萄 糖摄取 此药清除半衰期约为3.64-3.78小时. 剂量:临床试验常用剂量:4mg8mg 次数:每日1次 副作用：水肿、心衰、增重 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 *化学结构：非磺酰脲类 *促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类 *此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物， 肝损害者血浆药物浓度升高。酮康唑、红霉素 等可升高此药血浆浓度；利福平、苯妥英钠可 降低此药血浆浓度 *一餐一药，代表药是诺和龙，唐力 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 *单独应用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖 下降，HbA1c下降 *与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明 显优于二药合用 *单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与 二甲双胍合用时则需注意避免较严重低血糖发 生。 1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多 的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细 胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素” 定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖 的促胰岛素分泌多肽 (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266. 肠促胰素的发现与历史 GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体激动剂 GLP-1降糖作用机制 GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生 （动物实验） GLP-1还可减少食物摄入，降低体重 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1的类似物或受体激动剂 模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物（诺和诺德） GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide) 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类（礼来 ） GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4） Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 用法： 第一个月：5ug 每日两次，皮下 第二个月：10ug 每日两次，皮下 食物 摄入 胃 胃肠道 肠 细胞： 胰腺 净效应： 血糖 细胞: DPP4 抑制剂 胰岛素释放 增加和延长GLP-1 和GIP对细胞的作用： 增加和延长GLP-1 对细胞的影响: 胰高血糖素分泌 肠促胰岛素 选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 主要作用机制 提升肠促胰岛素活性和水平 ：DPP-4抑制剂可以 阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和 GIP完整分子结构保持的时间得以延长，间接增 加胰岛素分泌 抑制胰高血糖素激素分泌 延缓胃排空 动物实验：B细胞增殖，数量增加 2006年10月,美国FDA批准了首个DPP-4抑制剂 西格列汀(Januvia)用于临床,次年又批准了西格 列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用。 2009年11月，国家食品药品监管局（SFDA）正 式批准磷酸西格列汀（捷诺维）在中国用于治疗2 型糖尿病。 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物 考虑费用考虑费用 效果因素效果因素 T2DMT2DM联合疗法的原则联合疗法的原则 胰岛素的分类及剂型 动物胰岛素 人胰岛素 短效：礼来优泌林R、诺和诺和灵R、拜耳重和林R 中效：优泌林N、诺和灵N、重和林N 预混：优泌林30/70、诺和灵30R、重和林30R、诺和灵50R 通化东宝（国产）：甘舒霖R、N 、预混 人胰岛素类似物 长效：来得时（安万特，甘精）、诺和平（诺和，地特） 速效： 优泌乐、诺和锐 预混： 优泌乐25/75、优泌乐50、诺和锐30 2010指南更新之一： 中国糖尿病患病率高达9.7% 中国糖尿病人群数量占据全球的1/3 2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年 龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比 例更高达15.5% 每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者 中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行 有效的治疗和教育 2010指南更新之二： 中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊断标准： 我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl） 1. 糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加 1) 随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖） 或 2) 空腹血糖（空腹状态至少8小时没有进食热量） 或 3) 葡萄糖负荷后2小时血糖 2. 无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断 11.1（200） 7.0（126） 11.1（200） 注： 随机血糖不能用来诊断IFG或IGT，只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同： 糖尿病：2小时血糖12.2mmol/L(220mg/dl) IGT：2小时8.9mmol/L(160mg/dl)且12.2mmol/L ( 220mg/dl) 2010指南更新之三： 糖尿病控制目标：HbA1c7.0%作为T2DM启动或调整 治疗方案的重要判断标准 解读2型糖尿病抗血小板治疗推荐 高危心血管风险 的2型糖尿病患者 10年心血管风险 10% 血管风险 增加的成人糖尿病患者包括大部分男性50