慢性肾功能衰竭的发病机制二课件

第三节 慢性肾功能衰竭 (Chronic renal failure，CRF) 定义 指各种病因作用于肾脏，使肾单位进行性、不可逆性破坏，以致 残存的肾单位逐渐减少，不足以充分排出代谢废物和维持内环境 稳定，导致代谢废物和毒物在体内积聚，水、电解质和酸碱平衡 紊乱，以及肾内分泌功能障碍等一系列临床综合征 1 一、慢性肾功能衰竭的病因 二、慢性肾功能衰竭的发病机制 二、慢性肾功能衰竭的发展过程 四、慢性肾功能衰竭时的机体功能代谢变化 五、慢性肾功能衰竭防治的病理生理基础 2 3 一、慢性肾功能衰竭的病因 原发性肾脏疾病 慢性肾小球肾炎chronic glomerulonephritis 慢性肾盂肾炎 chronic pyelonephritis 多囊肾 polycystic kindey 肾结核和肾肿瘤 继发性疾病 糖尿病肾病（diabetic nephropathy） 高血压肾病（hypertensive nephropathy） 4 二、慢性肾功能衰竭的发病机制 健存肾单位学说 肾小球过度滤过学说 矫枉失衡学说 肾小管高代谢学说 5 （一）健存肾单位学说（intact nephron hypothesis ） 由Bricker于1960年提出的 慢性肾脏疾病时，部分肾单位轻度受 损或保持完整功能，称为健存肾单位 慢性肾脏病变时，随着病程的进展， 健存肾单位日益减少，当健存肾单位 减少到无法代偿维持正常的泌尿功能 时，机体内环境紊乱，开始出现慢性 肾功能不全甚至衰竭的症状 6 （二）肾小球过度滤过学说 （glomerular hyperfiltration hypothesis ） 1982年Brenner和Bricker 部分肾单位被破坏 健存肾单位代偿性肥大 过度灌注、过度过滤 肾小球纤维化和硬化 肾功能衰竭 7 （三）矫枉失衡学说（trade-off hypothesis） 1972年，Bricker等 机体通过某种代偿机制（如增加体液因子）发挥适应 性反应，维持机体内环境平衡的同时，该代偿机制对 会其他系统产生有害作用 CRF时，甲状旁腺激素（PTH）水平升高是说明 矫枉失衡学说的一个例子 8 CRF早期 “矫正”（代偿） GFR下降 尿磷排泄减少 血磷增高、血钙下降 血液中PTH水平升高 促进健存肾单位排磷 防止高磷血症的发生 9 CRF晚期 “失衡”（失代偿） 健存肾单位因过度滤过、硬化而丧失功能 不能维持磷的充分排出 再次出现高磷血症 继发性甲状旁腺功能亢进 进一步增加PTH的分泌 机体其他系统功能失调 肾小管间质钙、磷沉积增多 进行性肾小管功能受损 溶骨活动增强引起肾性骨 营养不良、软组织坏死、 皮肤瘙痒、神经传导障碍 10 慢性肾功能不全时钙、磷代谢紊乱及PTH增多示意图 11 （四）肾小管高代谢学说 于1988年由Schrier等提出 肾小管、间质细胞受损 肾小管萎缩、间质纤维化 部分肾单位破坏 残留肾单位的肾小管重吸收 及分泌增强，代谢亢进 氧自由基细胞内钙Na+-H+反向转运亢进 三、慢性肾功能衰竭的发展过程 肌酐清除率（creatinine clearance ，CCr） 反映肾小球滤过率 12 13 根据CCr分期 肾单位减 少（%） 肌酐清除率 （正常值%） 氮质血症 临床表现 肾储备功 能降低期 255030%以上无无任何症状。但不能负荷 额外的水、电解质和酸碱 肾功能不 全期 50702530轻度贫血、乏力 轻度消化道症状 肾功能衰 竭期 70902025较重度明显多尿、夜尿和水、电 解质、 酸碱紊乱 尿毒症期90以上20以下重度全身中毒症状明显，各脏 器系统功能障碍 14 四、慢性肾功能衰竭时的机体功能代谢变化 （一）泌尿功能障碍 （二）氮质血症 （三）电解质和酸碱平衡紊乱 （四）肾性骨营养不良 （五）肾性高血压 （六）出血倾向 （七）肾性贫血 15 1、尿量改变 夜尿多尿 少尿、无尿 早期 晚期 肾单位大量破坏 GFR极度减少 髓襻功能 受损 尿液浓缩 障碍 健存肾单位 血流增加 原尿流速 来不及重吸收 原尿溶质 渗透性利尿 （一）泌尿功能障碍 16 2、尿比重和渗透压改变 肾浓缩能力减退 稀释功能正常 低比重尿 低渗尿 早期 晚期 肾浓缩和稀释功能 均丧失 尿比重正常 等渗尿 等渗尿的出现提示患者对水的调 节能力很差，不能适应水负荷的 急剧变化，易发生水代谢紊乱 17 3、尿液成分改变 蛋白尿 血尿 白细胞和管型 18 （二）氮质血症 氮质血症（azotemia）：由于肾单位大量破坏和GFR严重 降低，导致含氮的代谢终产物如尿素、肌酐、尿酸等在体 内蓄积，因而血中非蛋白氮（NPN）含量升高，超过 40mg/dl 血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）：不能平行地 反映肾功能变化 血肌酐（creatinine）和肌酐清除率：能判断肾功能障 碍的严重程度 19 （三）电解质和酸碱平衡紊乱 1、钠代谢紊乱 2、钾代谢紊乱 3、钙磷代谢紊乱 4、镁代谢紊乱 5、代谢性酸中毒 1、钠代谢紊乱 20 进展期 尿中溶质 渗透性利尿 原尿流速加快 重吸收 长期限制钠盐 呕吐、腹泻、利尿剂等使钠丢失过多 甲基胍蓄积等抑制肾小管对钠的重吸收 低钠 血症 健存肾单位血流增加 晚期 肾已丧失调节钠的能力血钠过高或过低 早期GFR减低，肾小管重吸收减低 但两者之间处于暂时的平衡状态 血钠正常 21 2、钾代谢紊乱 高钾血症或低钾血症均可影响神经肌肉和心脏功能， 严重时可危及生命 醛固酮对远曲 小管的作用 患者进食甚少 或呕吐、腹泻 长期使用排 钾利尿剂 低钾血症 初期 晚期 多尿 排钾能力增加 GFR严重降低而发生少尿 合并感染和代谢性酸中毒 高钾血症 22 3、钙磷代谢紊乱 （1）高磷血症 GFR极度下降 PTH增多 不能使磷充分排出 溶骨活动增强 骨磷酸释放增多 血磷升高血钙降低 晚期 恶性循环 （2）低钙血症 23 血磷浓度升高 低钙血症 1,25-(OH)2-D3 肠道吸收钙 阻碍肠吸收钙 钙磷乘积不变 肾毒物损伤肠道 肠道吸收钙 酸中毒 (-) 24 4、镁代谢紊乱 CRF晚期少尿，镁排出障碍，而引起血镁升高 常表现为恶心、呕吐、全身乏力、血管扩张、中枢神 经系统抑制等。当血镁浓度3mmol/L时可导致反射消 失、呼吸麻痹、神志不清和心跳停止等 CRF患者应当避免使用含镁的药物治疗，防止严重的 高镁血症 25 5、代谢性酸中毒 CRF早期：AG正常型高血氯性酸中毒 肾小管上皮细胞 合成NH3 H+排泌障碍 继发性PTH分泌 抑制近端肾小管上 皮细胞CA的活性 近端肾小管泌H+ 重吸收HCO3- Na+、水排出增多 激话RAS系统 NaCl潴留 血氯增高 AG正常型高血氯性酸中毒 26 CRF晚期：AG增高型正常血氯代谢性酸中毒 残存肾单位极度减少 GFR严重降低 （GFR降低至正常的20%以下） 导致酸性代谢产物在体内积蓄 HCO3-浓度下降 Cl-浓度无明显变化 AG增高型正常血氯代谢性酸中毒 27 严重酸中毒的后果 抑制神经和心血管系统功能 影响机体内许多代谢酶的活性 细胞内钾外逸 骨盐溶解 28 （四）肾性骨营养不良（renal osteodystrophy） 儿童患者表现为骨性佝偻病 成人患者出现骨质软化、纤维性骨炎、骨质疏松、骨 囊性纤维化等 发生机制 高血磷、低血钙，继发性PTH增多 l,25-(OH)2-D3减少 酸中毒 29 GFR 排磷 血磷 溶骨骨质脱钙 代谢性酸中毒1,25-(OH) 2D3 肠道吸收钙 低钙血症 PTH分泌 骨质钙化障碍 肾性骨营养不良 30 （五）肾性高血压（renal hypertension） 肾血流量 肾素分泌 血管紧张素II 外周阻力 高血压 肾实质破坏GFR 血容量 心输出量 钠水潴留 舒血管物质 （PGE2等） 生成减少 肾素依赖性高血压 （renin-dependent hypertension ） 钠依赖性高血压 （sodium- dependent hypertension） 31 （六）出血倾向 约1/5的CRF患者在疾病过程中存在出血现象，表现为皮 下淤斑、紫癜、鼻衄、牙龈出血、胃肠道黏膜出血等症状 机制：由于血小板质的变化而不是数量减少所致 血小板第3因子（PF3）的释放受到抑制，使凝血酶原 激活物生成减少 血小板的黏着和聚集功能减弱，使出血时间延长 32 （七）肾性贫血 CRF患者常伴有贫血，且贫血程度与肾功能损害程度往往 一致 发生机制 EPO产生减少 体内蓄积的毒性物质（如甲基胍）对红细胞生成具有 抑制作用 造血原料不足、铁的再利用障碍 红细胞破坏增加 毒性物质抑制血小板功能 33 五、慢性肾功能衰竭防治的病理生理基础 积极治疗原发病 消除或避免能增加肾功能负担的诱因 饮食控制与营养疗法 对症冶疗 有效降低肾性高血压 控制肾性贫血 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱 控制氮质血症 透析疗法 第四节 尿毒症 (uremia) 概念 尿毒症是急性和慢性肾衰竭最严重的阶段，由 于肾单位大量破坏，使代谢终产物和毒性物质 在体内大量潴留，并有水、电解质和酸碱平衡 紊乱以及某些内分泌功能失调，从而引起一系 列自体中毒症状 34 35 一、尿毒症的发病机制 二、尿毒症时的机体功能代谢变化 三、尿毒症防治的病理生理基础 36 一、尿毒症的发病机制 （一）尿毒症毒素来源 正常代谢产物：如尿素、胍类化合物和多胺等 外源性毒物：体外摄入的毒性物质不能经肾脏排泄而 在体内潴留，如铝等 毒性物质经机体代谢又产生新的毒性物质：如尿素增 多经代谢后产生新的毒物氰酸盐 正常生理活性物质：如PTH等 37 （二）尿毒症毒素分类 小分子毒素：分子量小于500，如尿素、肌酐、胍类、 胺类等 中分子毒素：分子量5005000，多为细胞和细菌的裂 解产物等 大分子毒素：主要是血中浓度异常升高的某些激素， 如PTH、生长激素等 38 （三）常见的尿毒症毒素及其毒性作用 甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 胍类化合物 (guanidine compound) 尿素 (urea) 胺类 (amines) 中分子物质(mid-molecular materials) 39 1、PTH 在尿毒症时PTH异常增多，可引起肾性骨营养不良， 皮肤瘙痒，高脂血症、贫血 刺激胃泌素分泌，促进溃疡生成 破坏血脑屏障，促进钙进入雪旺细胞或轴突，参与可 致尿毒症痴呆的脑内铝蓄积 增加蛋白质分解，使含氮物质在血中大量蓄积等 40 2、胍类化合物-精氨酸的代谢产物 甲基胍：毒性最强。引起体重下降、呕吐、腹泻、 肌肉痉挛、嗜睡、红细胞寿命缩短及溶血、心室传 导阻滞等 胍基琥珀酸：抑制血小板功能，促进溶血等 41 3、尿素 血尿素增高：头痛、厌食、恶心、呕吐、糖耐量降低 和出血倾向等 代谢产物氰酸盐的作用：使蛋白质发生氨基甲酰化， 从而抑制许多酶（如单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶等） 的活性，使胍基琥珀酸产生增多，影响细胞功能 42 4、多胺-氨基酸代谢产物 包括精胺、精脒、尸胺和腐胺 可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，促进红细胞溶解 ，抑制Na+-K+-ATP酶活性，增加微血管壁通透性，促 进肺水肿和脑水肿的发生 5、中分子物质 推测为多肽类物质 抑制成纤维细胞增生、白细胞吞噬、淋巴细胞增生及 细胞对葡萄糖利用等 43 二、尿毒症时的机体功能代谢变化 神经系统 消化系统 心血管系统 呼吸系统 免疫系统 皮肤改变 代谢紊乱 44 （一）神经系统 中枢神经系统功能障碍 表现为头痛、头昏、烦躁不安、理解力和记忆力减退 等，严重时出现神经抑郁、嗜睡甚至昏迷，称为尿毒 症性脑病 周围神经病变 表现有乏力、足部发麻、腱反射减弱或消失，最后可 发生麻痹 神经系统功能障碍的机制 45 毒性物质 积蓄 电解质和酸碱 平衡紊乱 肾性高血压 脑血管痉挛 缺氧 毛细血管通透性增高 神经细胞变性 脑水肿 神经系统功能障碍 神经细胞变性 神经细胞变性 脑水肿 46 （二）消化系统 表现：早期厌食，以后出现恶心、呕吐、腹泻、口腔黏 膜溃疡和消化道出血等症状 发生机制 消化道排出尿 素增多 尿素酶分解尿 素生成氨 氨刺激胃肠 黏膜产生炎症 胃泌素灭活 减弱 PTH增多，刺激 胃泌素释放 胃泌素增加 刺激胃酸分泌 溃疡发生 47 （三）心血管系统 表现为充血性心力衰竭和心律失常 由于肾性高血压、酸中毒、高钾血症、钠水潴留、 贫血以及毒性物质等作用的结果 晚期可出现尿毒症心包炎(多为纤维性心包炎) 尿素、尿酸渗出直接刺激心包所致 48 （四）呼吸系统 酸中毒呼吸加深加快 尿素被唾液酶分解生成氨呼出的气体有氨味 心力衰竭 容量负荷过度 肺毛细血管通透性增高 低蛋白血症 肺水肿 尿素刺激纤维素性胸膜炎 磷酸钙在肺组织内沉积肺钙化 49 （五）免疫系统 以细胞免疫异常为主 表现：如血中T淋巴细胞绝对数降低，迟发型皮肤 变态反应减弱，中性粒细胞趋化性降低 机制：可能与毒性物质对淋巴细胞的分化和成熟有 抑制作用或者毒性作用有关 患者体液免疫变化不大 50 （六）皮肤变化 常见症状为皮肤瘙痒，可能与继发性甲状旁腺功能亢 进有关 患者常有皮肤色素沉着、尿素霜和皮炎 尿素霜 51 （七）代谢障碍 1、糖代谢障碍 约半数病例伴有葡萄糖耐量降低 机制 毒素使胰岛素分泌减少 毒素使生长激素（可拮抗胰岛素）分泌增多 胰岛素与靶细胞受体结合障碍 肝糖原合成酶活性降低 52 2、蛋白质代