先天性心脏病并发肺动脉高压的研究现状课件

先天性心脏病并发肺动脉高压 的研究现状 吴炳祥 哈尔滨医科大学附属第一医院 概 述 n 我国每年新发先天性心脏病患儿约15万，肺动脉高压是 其严重临床后果，肺动脉高压的发生、发展对先心病的治 疗和预后起到至关重要的作用。 n 自1897年Victor Eisenmenger描述肺动脉高压的临床特征 以来,医学界对其进行了不懈地研究,但因肺循环的特殊性 ，至今还未得到圆满解决。 定义 肺动脉压慢性、持续 的升高而无左心衰竭的病 理状态 。 静息时mPAP25mmHg 运动时mPAP30mmHg 分级 肺动脉压 收缩压 (sPAP) mmhg 舒张压 (dPAP) mmhg 平均压 (mPAP)mmH g PP/PS 肺血管阻力 (dyns/cm2) 正常20-360.3-0.45251-500 中度60-90 40-6037-67 0.45- 0.75 501-1000 重度9060670.751000 病理分级 级肺小动脉肌层肥厚 级肺小动脉肌层肥厚和细胞性内膜增生 级内膜纤维性增生形成板层样的改变 级丛样病变形成 级肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化,含铁血黄 素沉着 级出现坏死性动脉炎 病理生理 Sheila G Haworth : Heart 2002;88:658-664 2003威尼斯会议临床分类标准 n肺动脉高压 n肺静脉高压 n与呼吸系统疾病或 缺氧相关的肺动脉 高压 n慢性血栓和/或栓 塞性肺动脉高压 n混合性肺动脉高压 2003威尼斯会议临床分类标准 n肺动脉高压 n肺静脉高压 n与呼吸系统疾病或缺 氧相关的肺动脉高压 n慢性血栓和/或栓塞 性肺动脉高压 n混合性肺动脉高压 特发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压 相关因素所致 胶原血管病 分流性先天性心内畸形 门静脉高压 HIV感染 药物/毒性物质 其他 因肺静脉和/或毛细血管病变 所致肺动脉高压 新生儿持续性肺动脉高压 肺动脉高压临床分级 标标准级级 别别 1234 基本标标准 QP/QS 2.01.99-1.51.49-1.011.0 TPR(dynscm-5) 500501-10001001-13001300 PP/PS 0.25-0.450.46-0.900.91-1.01.0 紫绀绀（SaO2) 95%94%活动动后93.9%- 90% 静息90% 次要标标准 杂杂 音+ 心导导管附加试验试验+ X线线胸片 肺血多、左室大肺血多、左室大肺血减少肺血少、心脏脏小 B 超左向右分流 双向分流， 以左向右分流为为主 双向分流双向分流 病理分级级 QP/QS肺循环血流量/体循环血流量 TPR 肺血管阻力 PP/PS肺、体循环阻力比值 发生机制 n先心病肺动脉高压的发生机制至今尚未完全阐明。大 量研究证实异常血流动力学引起的肺血管重建在肺动 脉高压的发生、发展过程中起重要作用。 左 右分流 房间隔缺损房间隔缺损 室间隔缺损室间隔缺损动脉导管未闭动脉导管未闭 肺血流量 切应力改变 启动各种因素 肺血管重塑 n参与肺血管重塑的因素 n内皮细胞功能改变、递质释放 n生长因子释放 nSMC离子通道功能失常 肺 血 管 重 塑 Sheila G Haworth : Heart 2002;88:658-664 MMPs金属蛋白酶 EVE内源性血管弹性蛋白酶 PGI2前列环素ET内皮素 TxB2血栓烷素 SMC平滑肌细胞 tenascin 粘蛋白 perlecan基底膜蛋白多糖 NO一氧化氮 FDGF表皮生长因子 FGF成纤维细胞生长因子 转化生长因子- 苯丙酸诺龙 骨形态发生蛋白 GDF 胶原和基质沉积 趋化性 增殖的抑制/刺激 血管活性肽和 生长因子的调节 细胞分化 免疫细胞功能的调节？ 细胞凋亡的抑制 蛋白水解酶的激活 TGF 家族在血管重塑中的作用 Humbert J Am Coll Cardiol. 2004 TGF-beta BMPR2BMPR2 ALK1 血 管 重 塑 细胞增生 细胞分化 细胞免疫 炎症 基因水平研究 正常 心脏结构异常 TGF-beta/BMP 血管生成 胚胎心肺发育 Robert.KERobert.KE Eur.Resp.J2004Eur.Resp.J2004 特发性肺 动脉高压 先心病合并 肺动脉高压 食欲抑制药物 致肺动脉高压 26%6%9% BMPR2BMPR2变异在各种肺动脉高压发生率变异在各种肺动脉高压发生率 Newman JH,JA CC. 2004;43:S33-S39. 影响因素 n最显著因素 缺损的大小 分流量 n重要因素 类型 部位 影响因素 缺损的大小 分流量 类型 部位 n n 缺损越大缺损越大, ,异常血流对肺血异常血流对肺血 管内皮的损伤越重。管内皮的损伤越重。 n n 等研究发现中、小等研究发现中、小 室间隔缺损室间隔缺损( (室缺室缺) )仅有仅有3%3%伴有肺伴有肺 动脉高压动脉高压, ,而而50%50%的大室缺的大室缺( (缺损缺损 直径直径1.5cm)1.5cm)将不可避免地并发将不可避免地并发 肺动脉高压肺动脉高压 影响因素 缺损的大小 分流量 类型 部位 静脉窦型房间隔缺损静脉窦型房间隔缺损( (房缺房缺) ) 肺肺 动脉压力和肺血管阻力升动脉压力和肺血管阻力升 高较继发孔型房缺更常见高较继发孔型房缺更常见, , 并且较早出现肺动脉高压并且较早出现肺动脉高压; ; 三尖瓣后分流较瓣前分流更容三尖瓣后分流较瓣前分流更容 易且更早发生肺动脉高压易且更早发生肺动脉高压 SteeleSteele等的研究显示等的研究显示, , 同样的缺同样的缺 损大小损大小,50%,50%的室的室 缺将有可缺将有可 能最终发展为艾能最终发展为艾 森曼格综森曼格综 合征合征, ,而房缺者仅为而房缺者仅为10%10% 评估 n胸片 n六分钟步行试验 n心脏彩超 n右心导管检查 评估 n胸片 n六分钟步行试验 n心脏彩超 n右心导管检查 米/6min轻度中度重度 150 150-425 426-550 患者在平直的走廊或平坦的地面 往返走一段直线距离，测定6分钟 的步行距离 可评价慢性心衰患者运动耐力， 反映心脏的功能状态 评估 心内结构异常，分流 右室扩大，肺动脉段增宽 三尖瓣返流测肺动脉压及右室压 力 n胸片 n六分钟步行试验 n心脏彩超 n右心导管检查 评估 测量肺动脉压、右房压、肺毛细 血管楔压、跨肺压差、肺血管阻 力、混合静脉血氧饱和度、血管 扩张试验 n胸片 n六分钟步行试验 n心脏彩超 n右心导管检查 治疗 原则： 早期 及时矫治心内畸形 晚期 预防和治疗并发症 n治疗的三条途径 n 内皮素途径 n一氧化氮途径 n前列环素途径 Humbert M, Sitbon O, Simonneau G: NEJM 2004;351:1425 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention n主要是基于钙拮抗剂的扩 血管作用 n只对不足10%的病人有 效 n对大多数的病人可增加 心输出量和降低肺循环 血管阻力 n对结缔组织病的患者几 乎没有作用 n拜新同, 络活喜, 合贝爽 n维拉帕米,无效 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention n依前列醇(Flolan) n持续静脉滴注 nTreprostinil (Remodulin) n持续皮下注射 n伊洛前列素 (Ventavis) n吸入的悬浮颗粒 (investigational in US) n贝拉普罗, n在美国没有被批准上市 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention n复杂性和使用不便 n副作用 n下颌，腿部疼痛 n皮肤潮红 n疲劳综合征 n危险 n感染, 反弹 n昂贵 ($100,000/yr) n临时的姑息手段 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention n波生坦 (Tracleer) nNonselective A & B antagonist n非选择性的A和B拮抗剂 n对10%的人有肝毒性 n致畸性 n与环胞素A、优降糖、 布可龙、伟哥之间有相 互影响 n昂贵 n临时的姑息手段 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention n增强nitric oxide cGMP 途径 n阻止 cGMP 灭活 n促进血管扩张, 减轻细胞增 殖 n伟哥 (Viagra) 大规模临 床随机研究正在进行中 n至目前为止小规模研究显 示 n明显、长期的血流动力学有 益 n增加其它扩血管药物的作用 n改善症状 (6MWD) 治疗 n钙通道阻滞剂 n前列环素类似物 n内皮素拮抗剂 nPDE-5 抑制剂 nIntervention 房间隔造口术 肺移植 PAH 的治疗流程 ACCP Consensus Chest, 126,1(supplement), July 2004 抗凝 + 利尿剂 + 吸氧 + 强心剂 急性药物实验（吸入NO) 口服CCB心功能三级 心功能四级 有效 继续口服 CCB Yes Bosentan Epoprostenol Treprostinil PDE-5 Inhibitors Epoprostenol Bosentan Treprostinil Iloprost 房间隔造口术 肺移植 存在争议 吸氧是否有助于延长寿命 n吸氧有助于改善缺氧状况 早年研究发现，长期吸氧患者的5年生存率较不 吸氧者高。 Roberts等对21例艾森曼格综合征患者的 研究发现,吸入100%氧可提高动脉血氧饱和度,降低 mPAP，提高心脏指数。 n但Sandoval等的研究却发现,长期吸氧并不能延长艾 森曼格综合征患者的寿命。加之家庭吸氧的诸多不 便,各医疗机构对吸氧是否应作为长期治疗