索坦肾癌国际iii期临床研究课件

索坦治疗晚期肾癌 国际多中心III期临床研究 肾细胞癌是VEGF和PDGF高度表达的肿瘤 l 肾细胞癌中，VHL是最常见的 遗传突变1 l VHL基因所表达的蛋白对降解 缺氧诱导因子(HIF)起着重要 的作用2 l 当VHL基因丧失功能时，HIF 将不能被降解，结果导致HIF 水平增高1 l HIF的高水平导致VEGF和 PDGF的过度表达3 1. Rini BI, Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043. 2. Cockman ME, et al. J Bio Chem 2000;275:2573325741. 3. Iliopoulos O, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1059510599. 索坦同时抑制VEGF受体和PDGF受体 pVHL = VEGFR PDGFR HIF VEGF肾细胞癌是VEGF和 PDGF高度表达的肿 瘤 PDGF 索坦 索坦具有独特的双重抗肿瘤作用 新生血管形成 外周细胞 血管内皮细胞 肿瘤细胞 抗增殖效应 抑制肿瘤生长，外周细胞增殖，内皮细胞增殖 一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究 2007年 新英格兰医学 PFS/ORR 2008年 临床肿瘤学 QOL 2009年 临床肿瘤学 OS 2009年 肿瘤学年鉴 QOL (欧) 一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究设计 Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 索坦 (n=375) 50 mg/d p.o. 给药方案 4/2 IFN- (n=375) 3 MU s.c. t.i.w. 第一周 6 MU s.c. t.i.w. 第二周 9 MU s.c. t.i.w. 自第三周起 入组标准 (N=750) 转移性肾癌 组织学为透明细胞型 既往未接受全身治疗 RECIST评估可测量病灶 ECOG PS 0-1 器官功能良好 R 自2004年8月至2005年10月招募患者：澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心 分层因素： LDH (1.5ULN) ECOG PS (0 vs. 1) 既往肾脏切除 (是 vs. 否) 主要终点：PFS 次要终点：1ORR，2OS， 3患者报告的结果，4安全性 索坦与对照组的基线特征均衡可比 Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124. % 索坦 N=375 干扰素 N=375 男/女71/2972/28 中位年龄，岁6259 ECOG PS：0/162/3861/39 既往肾切除9189 既往放疗1414 转移：1/2/3处15/28/5719/30/51 转移位置：肺/骨/肝/淋巴结78/30/26/5879/30/24/53 MSKCC风险因子：0/1-2/338/56/634/59/7 索坦显著提高客观缓解率，是干扰素的近4倍 P0.001P0.001 +291% 患者 (%) Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 索坦显著延长PFS，中位时间是干扰素的2倍 l 索坦进展风险显著58%，PFS显著120% Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124. HR=0.42 95%CI=0.32-0.54 P0.001 索坦 (n=375) 中位：11个月 IFN- (n=375) 中位：5个月 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 051015202530 无进展生存概率 6个月 索坦较干扰素显著延长MSKCC评分低危患者的PFS l 低危患者，PFS77% Motzer RJ, et al. ECCO 2007.*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料 索坦 (n=143) 中位：14.9个月 IFN- (n=121) 中位：8.4个月 03691215182124273033 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (月) 无进展生存概率 6.5个月 索坦较干扰素显著延长MSKCC评分中危患者的PFS l 中危患者，PFS182% Motzer RJ, et al. ECCO 2007.*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料 03691215182124273033 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (月) 无进展生存概率 索坦 (n=209) 中位：10.7个月 IFN- (n=212) 中位：3.8个月 6.9个月 索坦显著延长总生存期，是唯一突破2年总生存的治疗 l 索坦死亡风险显著35%，OS显著99% Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 生存概率 时间 (月) 061218243036 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 HR=0.647 95%CI=0.483-0.870 P=0.0033 索坦 (n=193) 中位：28.1个月 IFN- (n=162) 中位：14.1个月 14个月 无后续治疗人群=对整个研究 过程中仅接受一种药物治疗 的患者进行的分析，包括20 例交叉入组到索坦组的患者 索坦对较干扰素显著改善患者的生活质量 治疗后索坦较干扰素改善的幅度分值 P0.0001P=0.0009 P0.0001 P=0.052 P0.0001索坦 vs. 干扰素 FKSI-DRS, 癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-疾病相关症状 FKSI-15,癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-15项指标 FACT-G, 癌症治疗功能评价通用表 PWB, 身体状况 SFWB, 社会/家庭适应性 EWB, 情绪状态 FWB, 功能状态 EQ-5D, 欧洲生活质量研究组五维度健康量 表 EQ-VAS, 欧洲生活质量研究组视觉类比量 表 Cella D, et al. J Clin Oncol 2009; 26:3763-3769. 索坦的不良事件可逆可控 1 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 不良事件 (%) 索坦 (n=375)干扰素- (n=360) 所有级别3级4级级所有级别3 级4 级 腹泻61901510 乏力5411052131 恶心52503510 味觉障碍46101500 厌食34202820 消化不良3120510 呕吐31401210 高血压30120410 口腔炎3010410 手足综合症2990310 皮肤变色2710100 粘膜炎2620310 皮疹2411810 衰弱20711940 头发颜 色改变2000100 索坦的不良事件可逆可控 2 不良事件 (%) 索坦 (n=375)干扰素- (n=360) 所有级别3级4级级所有级别3 级4级级 鼻衄1810200 肢端痛1810301 头痛14101600 甲状腺机能减退1420210 心脏射血分数下降1330310 外周水肿1310100 脱发1200900 体重下降12101410 胃肠胀气1100200 腹痛1120300 关节痛11101410 呼吸困难1020811 发热8103510 肌痛8101710 寒战7102900 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 索坦的不良事件可逆可控 3 l 绝大部分不良事件为1/2级 l 因为不良事件导致中断治疗在干扰素组更常见：(索坦：8%；干扰素：13%) l 临床实验室和其他检查的安全检查没有发现任何预计以外的不良事件 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 不良事件 (%) 索坦 (n=375)干扰素- (n=360) 所有级别3/4级级所有级别3/4 级级 白细胞减少症788/0562/0 中性粒细胞减少症7716/2*508/1 贫血796/2705/1 血小板减少症688/1261/0 淋巴细胞减少症6816/26924/2 索坦EAP验证其安全性，预后差的患者亦可良好耐受 柳叶刀肿瘤杂志 2009年全文发表 Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763. 截止2007年12月 52个国家/地区 4564例患者 4371例为意向分析人群 246个研究中心 更接近真实的临床实践 患者预后更差 脑转移(7%) ECOG PS2(13%) 高龄65岁(32%) 转移灶数量2(80%) EAP验证了索坦可控可逆的不良事件 1 发生率 (%)1-2级3-4级级5级级 (死亡)所有 非血液学 腹泻405044 乏力298137 恶心312034 粘膜炎263028 口腔炎243027 呕吐233025 手足综合征186024 味觉异常231023 高血压165022 虚弱156121 消化不良161016 皮疹151015 便秘131013 鼻出血121013 Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763. EAP验证了索坦可控可逆的不良事件 2 l 绝大部分不良事件为轻中度 (1-2级) l 3级不良事件发生率10%，仅1%(63/4371)患者因不良事件死亡 l 没有出现新的不良事件 发生率 (%)1-2级3-4级级5级级 (死亡)所有 非血液学 头痛101011 皮肤泛黄111011 皮肤褪色101010 甲状腺功能低下6106 心衰0111 充血性心衰1101 血液学 血小板减少148122 贫血124015 中性粒细胞减少96015 Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763. 首选推荐 索坦：得到2010美国NCCN指南1类