胰腺癌南通抗癌协会课件

胰腺癌内科治疗进展 江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 陈嘉 流行病学：常见肿瘤，发病率东西方 日趋相似 2012年美国胰腺癌发病率 13.94/10万，男性略高于女性，在 男性和女性中均为第10大高发癌症 上海市胰腺癌粗发病率男性 15.94/10万，女性 13.47/10万， 分别列中国人高发癌症第6、7位 1. Cancer Statistics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 2012上海国际胰腺癌论坛 胰腺癌疾病负担：日益加重 近二、三十年来，随着人口老龄化，以及吸烟、饮食等 生活方式因素，胰腺癌发病率不断增加 2012上海国际胰腺癌论坛 1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66. 胰腺癌: 临床存在的问题 在美国，胰腺癌占每年恶性肿瘤发病率的3（死亡率占6 ）1 胰腺癌的发病率和死亡率维持稳定 死亡率与发病率相平行 2010: 43,140 新发病例；36,800 死亡病例 长期生存者极少 对联合治疗的反应差 手术后复发率高 5年生存率: 3 mos (N = 730) Follow-up every 3 mos from randomization until death Gemcitabine 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 for 6 cycles + Capecitabine 1660 mg/m2/day 21/28 days (n = 364) Gemcitabine 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 for 6 cycles (n = 366) Slide credit: Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006. Slide credit: ESPAC-4: Baseline Characteristics Trial was stopped early by Independent Trial Steering Committee due to efficacy Median follow-up of alive patients: 43.2 mos (95% CI: 39.7-45.5) CharacteristicGEMCAP (n = 364) GEM (n = 366) Total (N = 730) Median age, yrs (range)65 (39-81)65 (37-80)65 (37-81) Male, %555857 Baseline PS, % 0 1 2 41 56 3 43 54 3 42 55 3 Smoking status, % Never Past Present Unknown 40 41 17 2 41 37 17 5 41 39 17 3 Surgery to randomization, median days (range) 64 (21-111)65 (23-111) 64 (21-111) Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006. No difference in treatment-related serious AEs between treatment arms 24% with GEMCAP vs 26% with gemcitabine; 2df1 test P .05 ESPAC-4: Toxicity Slide credit: Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006. *Exploratory analysis: Fishers exact test Grade 3/4 AE (NCI CTC v4), %GEMCAP (n = 359) GEM (n = 366) P Value* Anemia24.279 Diarrhea52.008 Fatigue65.870 Fever221.000 Infection and infestations, other37.012 Lymphocytes33.821 Neutrophils3824 5% 的 3 级非血液学 AEb , % 疲乏 外周神经病变c 腹泻 17 17 6 7 =1.5 ASCO 2011 T. Loka, et al., Abstract # 4007 OS非劣效性：Gem vs. S-1 (S-1不劣于Gem) MST GEM : 8.8 M (95% CI:8.0-9.7) S-1 : 9.7 M (95% CI:7.6-10.8) HR=0.96 (97.5% CI:0.78-1.18) P62 years，占群体总数60%） 2 0 1 3 A S C O J C l i n O n c o l 3 1 , 2 0 1 3 （ s u p p l ； a b s t r 4 0 0 9 ） Exp.G.Con.G.P-ValueHR Median OS（month）340.66 PFS (month)0960.55 不良反应 未观察到3/4级毒性 13%的患者出现了1/2级皮肤毒性 结论 尼妥珠单抗联合吉西他滨安全且耐受性良好 实验组较于对照组一年生存率显著提高（p=0.034） 对年龄62岁的患者收益明显，可能是由于年轻患者的生 物学行为更加激进 首次观察到了Kras基因突变和野生型对最终结果的影响。 Refametinib(BAY 86-9766),别构双MET1/2抑制 剂联合吉西他滨治疗不可切除，局部晚期或转移胰 腺癌的II期研究 Jean-Luc Van Laethem, Jacek Jassem, Volker Heinemann, Colin D. Weekes, John A. Bridgewater, Stefano Cascinu, Bohuslav Melichar, Marc Peeters, Paul J. Ross, Piotr Saramak, Marius Giurescu, Vittorio Luigi Garosi, Katrin Roth, Anke Schulz, Michael Teufel, Barrett H. Childs, Hanno Riess; Phase II study of refametinib (BAY 86-9766), an allosteric dual MEK 1/2 inhibitor, and gemcitabine in patients with unresectable, locally advanced, or metastatic pancreatic cancer. 2014 ASCO Abs 4025 背景介绍 吉西他滨是晚期胰腺癌常用的治疗方案 胰腺癌预后一般较差，远处转移的患者5年生存率只有1.8%，所以需要有新的 治疗方法。 RAS-RAF-MEK-ERK通路是控制细胞生长，分化，凋亡和迁徙。在肿瘤中是 主要的失控通路。在胰腺癌中有75-90%的患者有KRAS突变 Refametinib是口服，选择性，非竞争性，变构MEK1/2抑制剂，在实验室胰 腺癌模型中单药或联合吉西他滨都显示出作用。 在NCT01251640研究中，晚期胰腺癌患者，口服Refametinib 30mg或50mg bid，同时联合吉西他滨化疗，有较好可空安全性，药代动力学没有发现2者 的互相作用。 这里我们报道了这个研究的II期部分结果，探讨了在晚期，不可切除胰腺癌患 者中， Refametinib联合吉西他滨的作用。 2014 ASCO Abs 4025 研究方法 研究主要终点为：ORR 研究次要终点为：应答持续时间，DCR，至进展时间，PFS，OS，安全性。 2014 ASCO Abs 4025 入组标准及排除条件 主要入组标准 患者年龄18岁 组织学或病理学确认晚期 转移性胰腺癌 至少有一次由CT或MRI检 查根据RECIST标准判断疗 效的病灶，先前没有接受 过局部治疗 预期寿命12周 ECOG PS 2 l 先前或现在并存其他癌症 l 先前接受过系统治疗 l 心脏病史 l 任何可能影响患者安全和 顺从性的情况 2014 ASCO Abs 4025 患者基线特征 患者（n=60） 性别 男性 女性 32（53.3） 28（46.7） 人种 白人 黑人 59（98.3） 1（1.7） 种族 非西班牙裔或拉定裔60（100） 年龄 （meanSD）62.99.5 年龄组 65岁 65岁 37（61.7） 23（38.3） BMI kg/m2（meanSD）24.63,7 PS 0 1 25（41.7） 35（58.3） 分期 IIA III IV 1（1.7） 8（13.3） 51（85.0） 2014 ASCO Abs 4025 研究结果：PFS 和OS 2014 ASCO Abs 4025 KRAS突变亚组 KRAS突变PR n（%）SDn（%）DCR n（%） WT（n=21）10（48）7（33）17（81%） 突变（n=39）11（28）16（41）27（69%） p0.136/0.319 安全性 3级4级总共 中性粒细胞减少16（26.7）10（16.7）26（43.4） 血小板减少11（18.3）2（3.3）13（21.7） 乏力9（15.0）09（15.0） ALT升高8（13.3）08（13.3） AST升高6（10.0）1（1.7）7（11.7） 贫血6（10.0）1（1.7）7（11.7） 高血压7（11.7）07（11.7） 白细胞减少7（11.7）07（11.7） 血栓事件5（8.3）1（1.7）6（10.0） 座疮样皮疹6（10.0）06（10.0） 中位的给药周期：3（范围1-13） 2014 ASCO Abs 4025 研究结论 Refametinib联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌是一个 有效的方案，同时安全性可接受。 在KRAS野生型患者中可以观察到改善ORR,PFS 和OS的趋势中位OS可达18.17月，迄今为止可达 到的最好成绩。 有待于证实KRAS突变与临床受益之间的联系。 首个临床研究采用KRAS作为分组指标的临床研究 是预后因素还是预测因素? 2014 ASCO Abs 4025 尼妥珠单抗（泰欣生）联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他 滨治疗 K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌的前瞻性、 随机对照、双盲、多中心的注册临床研究 解放军八一医院 秦叔逵（PI） 30家中心参与 研究目的 1. 主要目的 比较和评价尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉 西他滨治疗 K-RAS 野生型的局部晚期或转移性胰腺癌的总 生存期（OS） 2次要目的 （1）至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS） （2）客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR） （3）临床受益反应（CBR） （4）安全性 122 研究方案与进展 K-RAS 野生型的局部晚 期或转移性胰腺癌患 者N=276 R 吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 +泰欣生 400 mg IV qw n=138 吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 +安慰剂 400 mg IV qw n=138 目前已入组20例患者 其他靶向EGFR药物治疗的探索 药物位点方案 研究 分期 mOS, 月 mPFS, 月 1YRS, 吉非替尼 EGFR TKI 吉非替尼+吉西他 滨 vs. 吉西他滨 II7.34.127 拉帕替尼 EGFR/H ER2 TKI 拉帕替尼+吉西他 滨或拉帕替尼 +GEMOX I10 曲妥珠单抗 HER2人 源化IgG1 单抗 曲妥珠单抗+吉西 他滨(HER2免疫组 化阳性) 临床前7 1. Fountzilas G, et al. Cancer Invest 2008; 26:784-793 2. Safran H, et al. Am J Clin Oncol 2008; 31: 140-144 3. Safran H, et al. Cancer Invest 2004; 22: 706-712 抗血管生成 多机制抗肿瘤效应 改善血液中物质的传递 提高细胞毒药物的有效性 降低瘤内缺氧 继发于肿瘤脉管系统缩小后的肿瘤”饥饿”机制 贝伐单抗 (Bevacizumab) 人源化单克隆IgG抗体 结合血管原蛋白VEGF 抑制内皮细胞对VEGF的反应 临床前期研究显示贝伐单抗同源抗体 A.4.6.1 抑制胰腺癌生 长1 既往未治疗的转移性胰腺癌II期临床研究: 贝伐单抗联合吉 西他滨 (N = 52)2 中位生存: 8.8 月 疾病稳定: 46% 部分反应: 21% 1. Bockhorn M, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:4221-4226. 2. Kindler HL, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8033-8040. 吉西他滨 贝伐单抗: CALGB 80303 III 期研究 贝伐单抗 10 mg/kg, D1,15 + 吉西他滨 1000 mg/m2, D1,8,15, q28d (n = 302) 安慰剂, D1,15 + 吉西他滨 1000 mg/m2, D1,8,15, q28d (n = 300) 晚期胰腺癌 患者，既往未治疗， PS 0-2 (N = 602) 首要终点: OS 次要终点: ORR, PFS, 毒性 分层因素: 疾病状态, ECOG PS (0/1 vs 2), 既往放疗 Kindler HL, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(22): 3617-22. 随机、双盲、安慰剂对照 CALGB 80303 结果 吉西他滨 vs. 吉西他滨/贝伐单抗总生存或无疾病生存无显著差异 OS: 5.9m vs. 5.8m (P = 0.95) PFS: 2.9m vs. 3.8m (P = 0.075) 局部晚期患者总生存较转移性患者延长 OS: 9.9m vs. 5.7m (P =0.009) PS佳者总生存长 (PS 0 PS 1 PS 2) OS: 7.9m vs. 4.8m vs. 2.4m (P = .0001) 反应率无显著差异 主要不良反应无显著差异, 除外 吉西他滨/贝伐单抗组高血压、蛋白尿发病率更高 Kindler HL, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(22): 3617-22. 其他靶向药物的探索 索拉非尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向Raf-1, VEGFR-2, PDGFR 晚期胰腺癌II期研究: 索拉非尼联合吉西他滨1 结果未显示出抗肿瘤活性 未达客观缓解 中位生存: 4 个月 II期研究：索拉非尼联合吉西他滨/顺铂 PFS和RR均没有达到提高2 1.Wallace JA, et al. ASCO GI 2007. Abstract 137. 2.2010 ASCO Abstract 4066 其他靶向药物的探索 Conatumumab 死亡受体5激动剂 AMG 479 IGFR-1拮抗剂 Saracatinib Src抑制剂 其他 新的FAK和Src抑制剂 Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的 信号通路对于CRP13mg/ml的胰腺癌二线有一定好处 Disappointed! 其他靶向药物的探索 Anxitinib (AG-013736 )1 VEGFR1, 2, 3抑制剂 随机、对照、II期研究: anxitinib联合吉西他滨 vs. 吉西他滨 OS的延长未达统计学意义: 6.9 vs. 5.6m, HR: 071, 95% CI 044113 大型III期研究计划中2 “A Randomized, Double-Blind Phase 3 Study Of Gemcitabine Plus AG -013736 Versus Gemcitabine Plus Placebo For The First-Line Treatment Of Patients With Locally Advanced, Unresectable Or Metastatic Pancreatic Cancer.” JP Spano, et al. Lancet 2008; 371: 210108. ClinicalT, NCT00471146 LAP 07 III期研究中放化疗（CRT）对局部晚期胰腺癌患 者（LAPC）局部控制率和无治疗时间的影响 Impact of chemoradiotherapy (CRT) on local control and time without treatment in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC) included in the international phase III LAP 07 study. Florence Huguet, Pascal Hammel, Dewi Vernerey, David Goldstein, Jean Luc Van Laethem, Bengt Glimelius, Nigel Spry, Sophie Paget-Bailly, Franck Bonnetain, Christophe Louvet France Belgium Australia New Zealand Sweden 2014 ASCO Abs 4001 背景 在局部晚期胰腺癌中放疗的地位一直在争论 l 较高的远处转移率 化疗 l 局部控制率仍旧是一个重要的因素 放化疗（CRT） 2014 ASCO Abs 4001 LAPC中一线放化疗与化疗对比 Chauffert B et al Ann Oncol 2008Loehrer P et al J Clin Oncol 2011 矛盾的结果 2014 ASCO Abs 4001 LAPC诱导化疗后行CRT治疗 Huguet F et al J clin Onco 2007 Ko A et al IJROBP 2007 有希望的策略 在3个月化疗后行CRT 2014 ASCO Abs 4001 LAP07 研究的主要终点 主要目的：评价在4个月诱导化疗后肿瘤得到控制，CRT 可以增加OS 次要终点： PFS 耐受性 厄罗替尼作用 RTQA的影响1 生物学标记物，CTCs2 1Huguet et al ASTRO 2013 2Bidard et al Ann Oncol 2013 2014 ASCO Abs 4001 LAP 07 研究设计 评 估 ： 无 进 展 评 估 ： 无 进 展 评 估 评 估 评 估 吉西他滨 1000mg/m2 wk*2 厄罗替尼100mg/d 厄罗替尼150mg/d 单药维持 放射治疗 54Gy（5X1.8Gy/d）+卡培他滨 1600mg/m2/d 2014 ASCO Abs 4001 入组情况 符合入组患者（ n=449） 第一次随机ITT（ n=442） 排除7人 吉西他滨 （n=223） 吉西他滨+厄罗替尼 （n=219） 第一次随机ITT（ n=269） 化疗（n=136）放化疗（n=133） 排除（n=173） 111 PD 15 毒性 11 延迟 11 患者意愿 16 研究者决定 6 并发疾病 3 手术 2014 ASCO Abs 4001 患者特征 化疗 （n=136）放化疗（n=133） 年龄（SD）63.2（9.8）62（10.5） 年龄 男性 女性 76（55.9） 60（44.1） 58（43.6） 75（56.4） WHO PS n（%） 0 1 2 NE 76（57.6） 48（36.4） 8（6） 4 64（48.9） 60（45.8） 7（5.3） 2 肿瘤位置 胰头 胰体尾 NE 93（68.4） 43（31.6） 0 88（66.2） 44（33.1） 1（0.7） 分级 高分化 中分化 低分化 不能评估 NE 33（36.3） 23（25.3） 10（11） 25（27.5） 45 31(34.5) 22(24.4) 9(10) 28(31.1) 43 N 分期 N0 N1 NE 57(41.9) 79(58.1) 0 54(41.2) 77(58.8) 2 耐受性 AEs n（%） 化疗（n=136） 3/4 级 放化疗（n=133） 3/4 级P 血液学 中性粒细胞 血小板 血红蛋白 发热性中性粒减少 8（7） 3（2.6） 1（0.9） 0（0） 3（3.1） 0（0） 1（1） 0（0） 0.2 0.2 1 胃肠 恶心 呕吐 腹泻 黏膜炎 0（0） 0（0） 1（0.9） 0（0） 6（5.9） 3（2.9） 5（4.9） 0（0） 0.009 0.1 0.1 皮肤 痤疮样皮疹 光敏感 手足综合征 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 肺 咳嗽 呼吸困难 3（2.6） 3（2.6） 0（0） 0（0） 0.6 0.6 过敏0（0）0（0）1 OS 2014 ASCO Abs 4001 PFS 2014 ASCO Abs 4001 研究结论 在4个月化疗后获得肿瘤控制的LAPC患者中，相比较化疗， CRT不能改善OS。 但是CRT可以使PFS有受益趋势。 在CRT组，患者有较长的至再次化疗时间和有统计学意义的 较少局部肿瘤进展。 正在进行的分析可以帮助确定可以从CRT中受益的患者。 2014 ASCO Abs 4001 研究结论 LAP07研究前瞻性的肯定了一线化疗在LAPC中的作用，以 一线化疗的疗效确定适合新的局部治疗的患者。 进一步研究： 更有效的系统治疗 更好的CRT技术 QOL分析 成本效益分析 2014 ASCO Abs 4001 局部晚期胰腺癌未解决的问题 我们已知我们还未知 放化疗（chemoRT）较单 独RT 好1（GITSG1981） 局部晚期胰腺癌的生物学行 为和临床预后与转移性患者 的不一样。所以需要有专门 的研究去研究局部晚期患者 或者在研究中设置特定的分 层因素2 放疗是否可以改善患者预后 如果“是”，那么什么时候给予放疗？ 很多研究都从开始就给予放化疗，研 究结果混杂3-6 有理论支持延迟给与放疗或在化疗后 才给予7 n 较好的改善患者生存：根除微小转移 灶 n 筛选在化疗中出现进展的患者，从 而避免放疗引起的死亡（13-55%）7-10 1 Moertel Cancer 1981 ; 2 Philip Oncol 2009; 3J Natl Cancer Instit 1988 ;4 Klaassen J CO 1985 ; 5 Chauffert Ann Oncol 2008 ;6 Loehrer JCO 2011; 7 Huguet JCO 2007 ;8 Ko