版27章调血脂药与抗动脉粥样硬化药（10年10月）课件

第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 掌握HMGCoA抑制药他汀类的调血脂作用 及应用； 熟悉考来烯胺、苯氧酸类、烟酸等的调血 脂作用及主要适应症； 了解普罗布考的抗氧化作用； 了解多烯脂肪酸类预防动脉硬化作用； 了解粘多糖和多糖类保护动脉内皮药的作 用。 1 第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 n动脉粥样硬化是病因、病理复杂，缺血 性心脑血管病的病理基础。为发达国家人 口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增 高的倾向。 n动脉粥样硬化涉及药物广，其中降血脂 药是重要的一类。 2 第一节 调血脂药 1. 脂蛋白系统 n血脂即血浆中所含的脂类。 n脂蛋白： n乳糜微粒（CM） n极低度脂蛋白（VLDL） n中密度脂蛋白（IDL） n低密度脂蛋白（LDL） n高密度脂蛋白（HDL) 3 血浆中所含的脂类 胆固醇（Ch） 胆固醇酯（CE） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL） 载脂蛋白（apo） 脂蛋白系统（LPs） 血浆 总胆固醇 TC 4 2.血浆脂质代谢紊乱 或 n高密度脂蛋白（HDL）浓度正常 都称为血浆脂质代谢紊乱。 n血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL） n低密度脂蛋白（LDL） n中间密度脂蛋白（IDL） 浓度正常浓度 5 6 一、主要降低TC和LDL的药物 (一)他汀类 HMGCoA还原酶抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶是内源性Ch合成的关键步骤 ,抑制 HMG COA还原酶则减少内源 性Ch合成。 称他汀类（statins） 7 【体内过程】 n 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好 ，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的 羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝 代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排 出。 8 9 【药理作用 】 1调血脂作用及作用机制 n他汀类有明显的调血脂作用 n对LDLC的降低作用最强， nTC次之 n降TG作用很弱 n调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出 现明显疗效，46周达高峰 nHDLC略有升高。 10 11 HMG-CoA还原酶 Ch合成 LDL受体表达 Apo B-100合成 LDL IDL清除VLDL合成 12 n 2非调血脂作用 n 改善血管内皮功能，提高血管 内皮对扩血管物质的反应性 n抑制血管平滑肌细胞（VSMCs ）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡 13 n减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞 的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和 缩小 n降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥 样硬化过程的炎性反应 n抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附 和分泌功能 n抑制血小板聚集和提高纤溶活性 等 14 n 主要用于杂合子家族性和非家族性 a、 b和型高脂蛋白血症 n 也可用于 2型糖尿病和肾病综合 征引起的高Ch血症 【临床应用】 15 n 亦可用于 n肾病综合征、 n血管成形术后再狭窄 n预防心脑血管急性事件 n缓解器官移植后的排异反应 n治疗骨质疏松症 16 【不良反应及注意事项】 n不良反应较少而轻 n大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、 肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应 n偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸 激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常 n 偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非 贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加 重.应引起重视 17 (二) 胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺，cholestyramine ） 考来替泊（降胆宁，colestipol） 【药理作用】 n此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结 合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消 耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。 n其强度与剂量有关，apo B也相应降低，但 HDL几 无改变 n对TG和VLDL的影响较小。 18 【作用机制】 CH 7- 羟化酶 肝 胆汁酸 肠道 重吸收 .负反馈 考来烯胺 肠道 络合物 排出体外 胆汁酸重吸收 胆汁酸 7- 羟化酶活性 CH 转化成胆汁酸 肝CH 肠胆汁酸 CH 吸收 19 肝CH 肝细胞表面LDL受体 LDL 向肝中转移 LDL清除 LDL-C、TC HMGCoA 还原酶活性 肝合成CH 与HMGCoA还原酶抑 制剂合用 ， 降脂作用增强 20 【临床应用】 n适用于 a及 b及家族性杂合子高脂 蛋白血症 n对纯合子家族性高 Ch血症无效 n对 b型高脂蛋白血症者，应与降 TG 和 VLDL的药物配合应用。 21 【不良反应】 n少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食 欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过 久，应停药。 n偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症 或脂肪痢等 n可干扰脂溶性维生素吸收。 22 二、主要降低TG及VLDL的药物 (一)贝特类 【药理作用】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。 n能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能 升高HDLC。 n但是各种贝特类的作用强度不同，吉 非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强 n非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用 等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。 23 【临床应用】 用于原发性高 TG血症 对型高脂蛋白血症和混合型高脂 蛋白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。 24 (二) 烟酸(nicotinic acid) 【药理作用】 n烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清 TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥 样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关； n烟酸降低血浆TG和VLDL，服后14h生效。 n降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35周 达Emax n 与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强， n升高血浆 HDL n最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物 25 【作用机制】 升高 HDL是由于使 TG浓度降低导致 HDL分解 代谢减少所致,有利于 Ch的逆行转运 烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活 性降低，脂肪组织中的 TG不易分解出 FFA 26 【应用及不良反应】 n除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于 各种类型的高脂蛋白血症，降低高VLDL 和LDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型 高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。 n 长期应用显著降低非致死性心肌梗塞 发生率，但不减少总死亡率。 n烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致 面红和皮肤瘙痒。 27 三、降低Lp（a）的药物 n 脂蛋白（a）(Lp（a）) 是血浆中一种特殊的 脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同 性 n流行病学调查证明，血浆 LP（a）升高是动 脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄 的危险因素。 n 降低血浆 LP（a）水平，已经成为防治AS 研究的热点。现将有一定疗效的药物列于表 28 29 第二节 抗氧化剂 n 氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的 发生和发展中发挥重要作用。 n已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和 发展的多个过程， nLP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬 化作用； n具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化,转化 为致动脉粥样硬化因素。 n因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰 ，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的 重要措施。 30 31 普罗布考（丙丁酚，Probucol） 【药理作用】 n 为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vit E的5-6 倍)，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布 考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产 生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。 n能抑制 HMG-COA还原酶，使Ch合成减少25% n并能增加LDL的清除，血浆LDL-C水平降低 10-15%, HDL-C降低30%,对VLDL、TG影响较少 n提高 HDL数量和活性，增加 HDL的转运效率， 使Ch逆转运清除加快。 32 【作用机制】 普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是 抗氧化和调血脂作用的综合结果。 n1抗氧化作用 n2调血脂作用 n 3对动脉粥样硬化病变的影响 抑制 OXLDL的生成及其 引起的一系列病变过程 可降低冠心病发病率 可使动脉粥样硬化病变停 止发展或消退 可缓解心绞痛,改善缺血性 心电图 33 【临床应用】 n 用于各型高 Ch血症 n对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂 蛋白血症也有效。 n有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄 。 34 第三节多烯脂肪酸类 n 多烯脂肪酸类（ Polyenoic fatty acids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs） EP A DHA 35 一、n3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid， EPA ） 二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA ） n1调血脂作用 n降低 TG及 VLDL-TG的作用较强， n升高 HDL-C，明显升高HDL2， apo Aapo A 比值明显加大 。 n DHA能降低 TC和LDLC，而EPA作用 弱 36 n2非调血脂作用 n抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张 血管的作用 n抑制VSMCS的增殖和迁移 n增加红细胞的可塑性，改善微循环 n对动