索坦肾癌国人临床研究数据解读课件_1

索坦治疗国人晚期肾癌临床数据解读 【单位】 【演讲者】 【日期】 过去10年肾癌治疗得到了快速的发展 1. Snow M, et al. Urology 1982; 20:177. 2. Latif F, et al. Science 1993; 260:1317-1320. 3. Yang J, et al. N Engl J Med 2003; 349:427-434. 细胞因子：免疫治疗：IL-2与 IFN -首度报告活性1 描述了预后因素 FDA批准 贝伐单抗+ IFN- FDA批准 Temsirolimus 分离到VHL肿瘤抑制基因： 发现了首个导致肾癌和其他肿瘤的 部分遗传性的基因2 FDA基于 2期研究数据 批准高剂量IL-2 贝伐单抗： 在肾癌中证实 具有活性的 抗血管生成药物 FDA批准VEGFR TKI ： 索拉非尼与舒尼替尼 FDA批准 依维莫司 FDA批准 Pazopanib IFN-=干扰素-; IL-2=白介素-2; VHL=Von Hippel-Lindau; TKI=酪氨酸激酶抑制剂; VEGFR= VEGF受体 828384 858687 8889909192 93 9495 96979899 000102 030405060708 09 1980s1990s2000s 10 11 12 FDA批准 Axitinib 靶向药物治疗mRCC改善了PFS 中位 PFS (月) 细胞因子时代15靶向药物时代15 511 35 0 2 4 6 8 10 12 1. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 3. Escudier B. Cancer 2008;14:3259; 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌 靶向药物治疗mRCC改善了OS 1926 月 13 月 0 5 10 15 20 25 30 1. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534; 3. Bayer Healthcare. Nexavar (sorafenib) Summary of Product Characteristics, 2008; 4. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1 靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25 中位 OS (月) OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌 靶向药物治疗mRCC提高了 ORR 55 1147% 213% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 3. Escudier B. Cancer 2008;14:3259; 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15 ORR (%)* ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解 * ORR = PR + CR 中国肾癌靶向治疗纵览 l近6年靶向治疗药物已经取代细胞因子（ IFN- 和高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗4，5， 6，8，9 l索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面 全面超越IFN-，成为一线治疗新标准6 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量 VEGF PDGF 血管通透性 细胞生存、增殖 和迁移 血管形成和成熟 VEGFRPDGFR VEGFPDGF 血管内皮细胞 周细胞 / 成纤维细胞 / 血管 平滑肌 索坦 VHL 蛋白质功能丧失 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737 索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应 VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源 性生长因子；RCC = 肾细胞癌 索坦抗血管生成与抗肿瘤双重抑制作用 最新NCCN肾癌临床实践指南(2012.V2)推荐 88 索坦一类证据推荐一线使用 自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用 复发或IV 期因内科 或外科原 因不能切 除的患者 索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者 单臂、开放、多中心、IV期临床研究 将回答上述问题 l 索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和安全性 l 索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否适合中国患者 l 索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异 开放、单臂、多中心临床研究设计 l 开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中 国mRCC患者的疗效及安全性 转移性肾细胞癌 组织学确诊有透明细胞成分 既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1 索坦 50 mg /天，口服 连用4周，停用2周 N = 105 主要终点: 无进展生存期 (PFS) 次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS），一年 生存率，安全性指标 第二次中期分析的基本信息 l 伦理委员会批准时间：2008年5月 l FSFV：2008年7月2日 l 第一次中期分析数据截止日期：2009年8月31日 l 第二次中期分析数据截止日期：2011年2月1日 l 2次中期分析间隔时间为17个月 l 由于仍有超过50%的患者存活，该研究的随访仍在进行中 FSFV：First Subject First Visit 入选标准 l 18岁 l ECOG 0-1 l 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细 胞癌，且无法手术治疗 l 转移性肾癌，一线治疗 l 有可测量病灶 l 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常 l 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN) l 签署知情同意书 排除标准 l 无透明细胞成分的肾细胞癌 l 既往接受针对转移性肾癌的治疗 l 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月 l 入组前4周内接受大手术或放疗 l 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等 l 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等 严重心脑血管疾病 l 既往存在甲状腺功能明显异常 剂量调整 l 毒性反应1/2级：维持原剂量水平 l 毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液 学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则 下调1个剂量水平 l 毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液 学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗 研究步骤 l 定期复查甲状腺功能、凝血功能 l 定期复查心电图、心脏超声(LVEF) l 每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准) l 定期复查血常规、肝肾功能 l 定期评估ECOG、生命体征 入组患者基线特征，105例均为中国RCC患者 男女合计 患者数 (%) N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100) 年龄(years) 平均数(SD) 55.8 (12.2)51.0 (14.4)54.6 (12.9) 范围 17-7719-7317-77 Body Mass Index (kg/m2) 平均数 (SD)24.1 (3.8)23.1 (3.1)23.9 (3.7) 范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7 体重(kg) 平均数 (SD) 69.7 (13.0)59.9 (9.0)67.3 (12.8) 范围 47.0-130.045.0-88.045.0-130.0 105例患者平均年龄54.6岁 平均年龄（范围）54.6 岁（1777岁） 入组时的疾病分期 TX- 40.0% T0- 16.2% T1- 14.3% T2- 5.7% T3- 15.2% T4- 5.6% NX-16.2 % N0- 57.1 % N1- 6.7 % N2-19.0 % N3-1.0 % M0-1.9% M1-98.1% 转移性疾病的部位肺 80 (76.2%) 淋巴结 61 (58.1%) 肝 16 (15.2%) 骨 23 (21.9%) 转移性病灶的个数1个：34例 (32.4%) 3个：19例 (18.1%) 2个： 33例 (31.4%) 4个：19例 (18.1%) ECOG 评分0分：48例（45.7%） 1分：57例（54.3%） 索坦50mg 4/2 方案 治疗持续时间为244.7天 第一次中期分析 （2009年8月31日） 第二次中期分析 （2011年2月1日） 治疗持续时间（天） 平均值 (标准差)133.5 (63.84)244.7（173.8） 中位值 (范围) 140 (5 to 252)224（5 to 616） 第2次中期分析时，患者治疗持续时间为244.7天 第二次中期分析时PFS为58.1周（13.5月） 第一次中期分析 （2009年8月31日） 第二次中期分析 （2011年2月1日） PFS超过50%的患者未进展，需要继 续随访 58.1周（13.5月） OS由于50%以上的患者仍然存活， 需要继续随访 由于50%以上的患者仍然存活， 需要继续随访 ORR 29.4%31.1% 疾病控制率79.4%76.7% 一年生存率77.2%71.8% *DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD 两次中期分析ORR 一致，29.4 % vs.31.1% 第二次中期分析 评价结果N=103 病例数，比例 CR1（0%） PR31（30.1 %） SD47（45.6 %） PD18（17.5 %） ORR32（31.1 %） DCR*79（76.7 %） *DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD 第一次中期分析时，ORR为29.4% 国人AE与国外研究的差异之处 不良事件中国IV期 （n=105） 全球注册 III期研究11 （n=375） 国外EAP研究12 （n=4371） 所有级别 (%) 3/4 级 (%) 所有级别 (%) 3/4 级 (%) 所有级别 （%） 3/4 级 (%) 手足综合征62.923.8299246 高血压 37.16.7 3012225 甲状腺功能减退24.8014261级1级p 50mg/日，4/2n=269 n=275n=75n=469 TTP 14.37.80.001 16.110.60.003 PFS14.37.80.00116.110.60.002 OS36.116.40.00131.723.30.021 其他用药方案n=97n=129n=26n=200 TTP11.16.40.0017.68.30.376 PFS11.15.40.0017.68.20.454 OS26.613.90.00125.117.90.710 中性粒细胞降低2级患者OS明显长于降低2级患者15 ：35.6 m Vs. 15.8m （P0.001） 15F Donskov, et al.Neutropenia and Thrombocytopenia during Treatment as Biomarkers of Sunitinib Efficacy in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma2011 ESMO Abstract 1141 KaplanMeier分析中性粒细胞减低级别与总生存时间关系 高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13 13. Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 ORR：有高血压 vs. 无高血压 ORR (%) 收缩压舒张压 0.0010.001 (n=442 ) (n=92)(n=363 ) (n=171 ) 高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13 中位PFS (月) 0.00010.0001 PFS：有高血压 vs. 无高血压 (n=442 ) (n=92)(n=363 ) (n=171 ) 收缩压舒张压 13. Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13 中位OS (月) P0.001 P0.001 收缩压舒张压 OS：有高血压 vs. 无高血压 13. Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 (n=442 ) (n=92)(n=363 ) (n=171 ) 索坦治疗后HFS者的PFS显著长于无HFS者 PFS概率 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 有HFS (n=179) 中位PFS=14.3 个月 无HFS (n=591) 中位PFS=8.3 个月 P0.0001 手足皮肤反应作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因 子14 14. M. D. Michaelson, D. P. Cohen, S. Li, R. J. Motzer, et al. Hand-foot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU)2011 ASCO-GU Abstract No:320. 索坦治疗后HFS者的OS显著长于无HFS者 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 06121824303642485460 OS概率 有HFS (n=179) 中位OS=38.2 个月 无HFS (n=591) 中位OS=18.9 个月 P0.0001 14. M. D. Michaelson, D. P. Cohen, S. Li, R. J. Motzer, et al. Hand-foot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU)2011 ASCO-GU Abstract No:320. 手足皮肤反应作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因 子14 副反应管理 tips l 用药早期定期访视可早期发现潜在的不良事件 l 早期处理可减少严重不良事件的发生 不良事件 轻-中度 （1-2度） 严重/影响功能 （3度） 危及生命/需要住院 （4度） 非血液学 维持原剂量 暂停服药,直至不良事 件降低至1度以下或基 线水平；随后减少 12.5mg重新开始治疗 暂停服药,直至