肝癌肝移植的进展和展望课件

肝癌肝移植的进展和 展望 樊 嘉 复旦大学肝癌研究所 中山医院肝外科 复旦大学器官移植中心 l技术已日臻成熟：1977至2000年肝移植400余例， 至 2010年5月：17,687例 (CLTR资料) l亲体肝移植显著增加： 1404 例（至2010年5月，CLTR资料） l肝移植总体生存率：1年-78.5，5年-62.5 l肝移植逐渐规范化 肝脏移植技术管理规范 2006年4月 人体器官移植技术临床应用管理暂行规定2006年7月 人体器官移植条例 2007年5月 中国肝移植手册 2007年8月 中国肝移植现状 中国肝移植世界第二大国 中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较 Benign (51.8%) 76.7 % 83.8 % 78.8% 76.1% 71.6 % 55.8 % 49.2 % Malignant (48.2%) Cumulative survival (%) Survival time (month) Benign diseases vs Malignant diseases: P Log rank 0.001 (1993 2009.3) HCC account for 50% 5-y Survival 50% Beyond Milan 50% 欧美仅5-10为肝癌 (1993 2009) 我所肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (20012009) Cumulative survival 1-year: 84.2% 3-year: 68.3% 5-year: 65.5% Disease-free survival 1-year: 79.8% 3-year: 72.9% 5-year: 65.4% n= 586 n= 586 我所符合Milan标准肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (20012009) Cumulative survival 1-year: 89.0% 3-year: 80.2% 5-year: 80.2% Disease-free survival 1-year: 91.6% 3-year: 88.5% 5-year: 84.5% n= 257 n= 257 肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择面临挑战 - 活体肝移植可供选择 - 转移复发的预测有待突破 - 个体化免疫抑制发展方向 - 转移复发治疗联合应用 肝癌肝移植适应证的选择 Authorsn筛选标准5y-OS Mazzaferro, NEJM 1996 Milan 标准 48Single5cm, 3 nodles 3cm 74%(4y) Bismuth, Semin Liver Dis, 199945Single3cm, 3 nodles 3cm 74% Llovet, Hepatology 199979Single5cm75% Yao, Hepatology 2001 UCSF 64Single6.5cm, 3 nodles 4.5cm 73% Mazzaferro, Lancet Oncol 20091556Up-to-seven, without microvascular invasion 71.2% 适合中国国情？ “杭州标准” 无门静脉癌栓 肿瘤累计直径8 cm, 术前AFP400 ngml 组织学分级为高中分化 n=195 5-y OS:70.7% 5-y DFS:62.4% Transplantation , 2008, 85:1726-32 “上海复旦标准”（ SHFD ） 单发肿瘤直径9cm 多发肿瘤3个且每个5cm、所 有肿瘤直径总和9cm 无大血管侵犯、淋巴结转移及肝 外转移 J Cancer Res Clin Oncol. 2009 N=1078 随着标准的扩展（肿瘤数目、肿瘤直径的扩大） 生存率必然会相应的下降 From . 讨论Milan 标准扩大的前提 明确移植界所能接受的肝癌肝移植 术后最低的5年生存率 50% 、60% 、70% ? 肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎 预测模型的建立，多方面因素综合 局部情况 - 患者等待时间 - 肿瘤的情况 - 降期治疗的结果 供肝的质量及受着的一般情况 退出的风险 - 肿瘤的侵袭特性 - 辅助治疗的效果 - AFP等肿瘤标志物情况 最重要的判断标准 移植与其它治疗相比 所获得的生存获益 肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择面临挑战 - 活体肝移植可供选择 - 转移复发的预测有待突破 - 个体化免疫抑制发展方向 - 转移复发治疗联合应用 上海第1例 成人-成人活体肝移植, 2002 已无瘤生存 8年 活体肝移植治疗肝癌 l能够使患者及时得到供肝 l活体供肝由于是私人的馈赠，不涉及公共的 供肝分配 l活体肝移植治疗肝癌适应证可适当扩大 活体肝移植治疗肝癌 l供体与手术相关的死亡率约为 0.15% l活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、 生存率可能下降 Liver Transpl 2006;12:1485. Liver Transpl 2004;10:534 Am J Transplant 2007;7:1601 Roayaie et al (平均复发时间, 8.7m vs. 19.6m) Fisher et al (3年复发率, 29% vs. 0%) LDLT治疗肝癌预后不佳的可能原因 l肿瘤生物学特性不一致，引起的选择偏移 l由于等待时间的缩短，肿瘤恶性程度高而本 应退出的病例实施了手术 l由于供肝的增生促进了残余肿瘤的生长侵袭 需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实 肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择面临挑战 - 活体肝移植可供选择 - 转移复发的预测有待突破 - 个体化免疫抑制发展方向 - 转移复发治疗联合应用 术后转移复发的研究 复发率与复发来源 临床 预测 治疗 预防 从病理因素到分子生物学标记物 合理分配供肝 术后个体化治疗措施 与移植术后肿瘤转移复发相关的因素 Authorsn相关因素 Iwatsuki (1991) 105淋巴结转移、血管侵犯、双叶肿瘤 Bismuth (1993)60肿瘤大小、数目、门静脉侵犯 Roayaie (2000)119肿瘤大小、血管侵犯 Jonas (2001)120肿瘤分期、血管侵犯 Llovet (2003)172血管侵犯 Shetty (2004)109AFP、大血管侵犯 Todo (2004)316肿瘤大小、双叶侵犯、AFP、血管侵犯 Fan (2006)198血管侵犯 常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯 Schwartz et al. Journal of Hepatology, 2008,49:581-588 肿瘤的生物学特性决定了肝癌肝移植的肿瘤的生物学特性决定了肝癌肝移植的 预后预后 FAI：等位基因丢失的比例 有潜在价值的预测指标 复旦大学肝癌研究所 影响无瘤生存 - CD34 - PD-ECGF -CK19 影响生存 - OPN - PD-ECGF 192例肝癌肝移植 组织芯片 免疫组化染色 （15种指标） B 我所发现我所发现Capn4Capn4蛋白是肝癌肝移植术后蛋白是肝癌肝移植术后 转移转移复发的独立预后因素复发的独立预后因素 BaiBai DS, et al. DS, et al. HepatologyHepatology, 2009, , 2009, IF=11.3IF=11.3 B 血清学标记物可预测肝癌肝移植预后血清学标记物可预测肝癌肝移植预后 Cancer Cell, 2008 CD45-CD90+标记的肝癌干细胞 Transplantation, 2008 血浆白蛋白mRNA定量水平 肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择面临挑战 - 活体肝移植可供选择 - 转移复发的预测有待突破 - 个体化免疫抑制发展方向 - 转移复发治疗联合应用 nFK506 / CsA n促进肝癌细胞增殖，促进肿瘤生长 ( Schumacher G, 2002 ； Hojo M, 1999 ） n增加了移植术后转移复发的几率 ( Vivarelli M, 2005，2008 ） n类固醇类激素 n术后长期使用HCC复发危险性增加4倍（Mazzaferro V, 1994 ） 免疫抑制剂与肝癌肝移植术后肿瘤的免疫抑制剂与肝癌肝移植术后肿瘤的 复发转移复发转移 抑制肿瘤生 长 预防移植术 后排异 具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂 雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用 我所的数据 Group Recurrence time (days)P SRL258.793.60.036 FK506144.0118.2 延缓肿瘤复发， 延长患者生存 P P0.050.05 Transplant Proc, 2008, 2008 雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率 利于肝癌肝移植病人的长期存活 美国SRTR的数据 Sirolimus5y-OSP On (n=109)83.1%0.05 Off (n=2382)68.7% Toso C, et al. Hepatology, 2010,51:1237 雷帕霉素在肝癌肝移植中的应用雷帕霉素在肝癌肝移植中的应用 RCTRCT研究正在我所及国外多家中心开展研究正在我所及国外多家中心开展 机体免疫功能监测的新方法机体免疫功能监测的新方法 CylexCylex 免疫细胞功能监测免疫细胞功能监测 Luminometer ATPATP ATPATP ATPATP 细胞溶解，释放出ATP ATP 反应物探测 测量光强度 淋巴细胞刺激w/PHA 洗液 孵化 15-18 小时 磁性分离出CD4细胞 “In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002 CylexCylex 免疫细胞功能监测可用于肝癌肝免疫细胞功能监测可用于肝癌肝 移植术后排异、感染的监测移植术后排异、感染的监测 P P0.050.05 20959 594110 6025 stablerejectioninfection CylexCylex 免疫细胞功能监测可用于肝癌肝免疫细胞功能监测可用于肝癌肝 移植术后复发的监测及药物的调整移植术后复发的监测及药物的调整 P P0.050.05 CylexCylex 免疫细胞功能监测在肝癌肝免疫细胞功能监测在肝癌肝 移植中的应用移植中的应用 n 评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段 n 预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险 n 与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗 方案到达最低用药量 肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择面临挑战 - 活体肝移植可供选择 - 转移复发的预测有待突破 - 个体化免疫抑制发展方向 - 转移复发治疗联合应用 肝癌肝移植术后复发的治疗 l局部治疗：TACE/PEI/RFA等 l手术治疗：肝切除、再移植、转移灶切除等 l其他治疗：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射 治疗、改换为雷帕霉素等 多种手段综合治疗 避免过渡治疗 Yeganeh M, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2851 男性，54