肾癌靶向治疗省肿瘤大会 吴晓安课件

肾癌分子靶向药物治疗进展 解放军第一七四医院 吴晓安 肾癌的药物治疗发展史上的重大事件 1. Snow M, et al. Urology 1982; 20:177. 2. Rini BI, et al. Lancet 2009; 373:1119-1132. 年份大事件 2005.12FDA批准索拉非尼 2006.1FDA批准索坦 2007FDA批准替西罗罗莫司 2009FDA批准贝贝伐单单抗+IFN-/ 依维维莫司 / 帕唑帊唑帊 尼 靶向治疗 时代 年份大事件 1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-首度证实有效1 1990s基于II期研究数据，高剂剂量IL-2*获得FDA批准 预后因素得到描述 细胞因子 时代 720,000 IU/kg, IV, q8h, 最多15剂次 600,000 IU/kg, IV, q8h, d15,1519, 最多28剂次 OS 毒性 LAK、CIK、DC过继免疫治疗 2010-11-23 杨姓女患者,46 岁,2008-3-27外 院手术切除右肾 ,病理为右肾乳 头状细胞癌 ,20096-9腹腔 肿物切除,2009- 9-10超声示肝尾 状叶占 6.45.5cm占位 .2010-10-9 在 外院行生物化疗 (CF+5FU,干扰素 900万U,每周3次 至2010-11-5 结 束) 2010-11-23 2010-11-23 2010-11-28 2010-11-28 FDA批准用于mRCC的药物 时间时间药药名开发发商 2005.12SorafenibSorafenib （索拉非尼索拉非尼）拜耳拜耳 2006.1Sunitinib （索坦索坦）辉辉瑞 2007.5CCI-779 （替西替西罗罗罗罗莫司莫司 ） 惠氏 2007.12BevacizumabBevacizumab（贝贝贝贝伐伐）基因泰克/罗罗 氏 2009.3RAD001（依依维维维维莫司莫司）诺华诺华 2009.10Pazopanib（帕帕唑唑唑唑帕尼帕尼 ） 葛兰兰素 靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤 涉及的多重信号传导通路 Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903913. Please see full prescribing information. 肿瘤细胞膜 VEGFR P13K AKT mTOR VEGFR Raf Mek Ras Erk 肿瘤血管内 皮细胞基膜 PDGFR P P PP KITPDGFR P PP P P P P P P P P P 内皮细胞 VEGF-A VEGFR = 血管内 皮生长因子受体; PDGFR= 血小板衍 生生长因子受体; KIT= 干细胞因子 受体 细胞核 转录因子 细胞黏附 细胞生存 细胞增殖 细胞凋亡 细胞分化 新生血管形成 P P P P 舒尼替尼 舒尼替尼 贝伐单抗 替西罗莫司 依维莫司 索拉非尼 索拉非尼 晚期肾癌的一线治疗 * 1类证据. 需选择患者. 一线治疗 (透明细胞为主型) ? ? ? NCCN指南-晚期肾癌的治疗策略 IV期 (转移性) 减瘤性肾切除术 （若不能手术，则一线治疗） 舒尼替尼 索坦较干扰素显著延长PFS Szczylik, et al. ASCO 2007 Abstract 5025. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 无进展生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (月) 一线治疗 索坦 (n=375): 11.0m IFN- (n=375): 5.1m HR=0.538; P0.05 其余各组间差异都达到了统计学显著性差异 1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289. 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590. 5. Stemberg CN, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068. B+IFN1B+IFN2SOR3SUN4 无进展生存期 (月) 0 3 6 9 12 IFN- 10.4 8.4 5.7* 11.0 5.5 4.9 5.6 5.0 PAZ5 11.1 2.8 同一对照药物IFN-，不同靶向药物的OS不同 1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P 1.5 x ULN Hb 10 mg/dL 全身治疗距诊断时间 3 m27%23% PFS (m)8.78.8 OS (m)16.423.9 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 16-24 Motzer RJ, et al. J Urol 2007; 178: 1883-7 #主要终点 索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效,ORR仍可达33%以上 晚期肾癌二线治疗 索坦仍是选择 正在研发的新药 在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物 lVEGFR TKIs Cediranib Vandetanib Pazopanib Axitinib DAST Motesanib Telatinib Brivanib Integrin inhibitors Volociximab Vitaxin CNT-095 Cilengitide E7820 ATN-161 AMG-386 (angiopoietin) VEGF targeted Bevacizumab Aflibercept PTC299 INGN241 VEGFR targeted IMC-1121B CDP791 Others CP-868596 (PDGFR) Angiocept ABT-869 OSI-930 CEP-11981 CHIR-258 XL880 XL820 XL647 索坦一线治疗中国mRCC的 多中心、单臂、开放、IV期临床研究中期分析 研究设计 l 开放、单臂、多中心 (11家三甲医院)、IV期临床研究 l 评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性 l 主要终点：无进展生存期 (PFS) l 次要终点： 客观缓解率 (ORR) 总生存期 (OS) 一年生存率 安全性指标 l 转移性肾细胞癌 (N=105) l 组织学确诊有透明细胞成分 l 既往未经系统治疗 l ECOG PS 0-1 索坦 50 mg/d 口服 连用4周 停用2周 PD 或出现 不能耐受 的毒性 入选标准 l 18岁 l ECOG 0-1 l 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌， 且无法手术治疗 l 转移性肾癌，一线治疗 l 有可测量病灶 l 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常 l 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN) l 签署知情同意书 排除标准 l 无透明细胞成分的肾细胞癌 l 既往接受针对转移性肾癌的治疗 l 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6m l 入组前4周内接受大手术或放疗 l 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等 l 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、 脑血管意外等严重心脑血管疾病 l 既往存在甲状腺功能明显异常 剂量调整 毒 性 反 应1/2级 3级 4级 维持原剂量水平 停药至毒性1级(非血液学毒性) 或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗 若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平 停药至毒性1级(非血液学毒性) 或2级(血液学毒性)后，下调1个 剂量水平开始治疗 基线特征 (N=105) 男性75% 平均年龄龄 (范围围)54.6 (17-77)岁岁 入组时组时 T：X/0/1/2/3/4 (%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6 入组时组时 N：X/0/1/2/3 (%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0 入组时组时 M：0/+ (%)1.9/98.1 转转移部位：肺/淋巴结结/肝/骨 (%)75.2/55.2/15.2/21.9 转转移灶数量：1/2/3/4+ (%)31.4/31.4/20.0/6.7 完成的治疗疗周期数：平均/中位4.6/5.0 治疗周期 (本分析数据截止时间2009年8月31日) *一个完整的治疗周期定义为在一个周期中至少有26天服用了一剂索坦 索坦 50mg/d 4w/2w N=105 开始的周期数 平均值值 (标标准差)4.9 (2.25) 中位值值 (范围围)5 (1-9) *完成的周期数 平均值值 (标标准差)4.6 (2.36) 中位值值 (范围围)5 (0-9) 相当于7个月 完成周期数所用的时间： 中国IV期 vs. 关键性III期研究 中期分析 时间 (月) 治疗效果 在关键性III期临床研究中，缓解率随着索坦治疗的持续时间延长以及 随访时间延长而增加a 评评效结结果病例数(n)比例(%) CR00 PR3029.4 % SD51 50 % (25.5% 24 周) PD1615.7 % ORR3029.4 % CBR*5679.4 % 1年生存率77.2 中位生存期与中位PFS未达到 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 最佳疗效 (102例符合方案分析集) Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 时间 (月) 中期分析 不良事件 (%) 索坦 (N=105) 1级2级3级 4级级 5 级级 总计总计 手足综合症6.734.319.00060.0 疲乏29.513.35.70048.6 血小板计数减 少 14.318.211.40048.6 白细胞计数减 少 18.124.84.84.8047.6 腹泻26.714.33.80044.8 食欲减退25.78.64.80039.0 高血压14.319.04.80038.1 中性粒细胞减 少 6.718.17.60033.3 血红蛋白减少18.111.41.91.0031.4 口腔溃疡15.211.41.90028.6 味觉障碍21.95.700027.6 白细胞减少症1.922.91.90026.7 皮疹6.713.32.90022.9 安全性 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 安全性非血液学 中国IV期 (n=105)关键键性III期研究 (n=375) 所有级别级别 (%)3/4 级级 (%) 所有级别级别 (%) 3/4 级级 (%) 手足综综合征601928.8 8.5 疲乏48.65.7 62.114.7 腹泻44.83.865.6 9.9 食欲减退394.8120.5 高血压压38.14.833.913.3 口腔溃疡溃疡28.61.930.41.3 味觉觉障碍27.6046.40.3 皮疹22.92.929.11.6 血甲状腺素增高211.0- Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 安全性血液学 本研究 (n=105)关键键性III期研究 (n=375) 所有级别级别 (%) 3/4 级级 (%) 所有级别级别 (%) 3/4 级级 (%) 血小板减少症21.912.419.29.1 白细细胞减少症26.71.910.73.5 中性粒细细胞减少症4.8018.710.9 血红红蛋白减少8.62.921.68.5 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 减量情况 l 105例患者中有31例受试者减量 (29.5%) 17例受试者维持低剂量直至治疗结束 10例受试者重新升至原来剂量 3 例受试者有多次升量和减量 1 例受试者有2次减量 l 70% 的受试者可以完成50mg/d 4/2 标准治疗方案 剂剂量患者数 n(%)减量原因 37.5 mg27 (25.7)AEs (特异和非特异的) 25 mg4 (3.8) 2例由于AEs 2例由于血小板计计数的改变变 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. 索坦一线治疗肾癌主要研究的减量情况 a. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524. b. Lee S, et al. Eur J Cancer Suppl. 2009; 7:428. c. 辉瑞公司内部数据. 研究37.5mg 受试试者 (%)25mg受试试者 (%) 关键键性III期临临床研究a32% 扩扩大临临床研究亚亚洲数据b32%1