胃肠癌的早期诊断与预防（房静远）课件

胃肠癌的早期诊断 与预防 上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 房 静 远 胃癌的早期诊断 Davis GR, Davis GR: Neoplasms of the stomach. In Gastrointestinal Disease. 1993 763-789 胃癌的一般情况 发病率:平稳或下降 上海市区1972年-男: 62.0/10万 女: 23.9/10万 2000年-男: 36.8/10万 女: 18.1/10万 死亡率:仍很高 全球每年超过60万， 我国36万/年 诊断与预后: 早期胃癌术后5年生存率90%以上 中晚期胃癌仅5%-15% 普查与筛检高危人群-1 确切的、且须密切监督与随访的- 腺瘤样息肉家系者 胃腺瘤患者 重度异型增生者 已经明确的- 慢性萎缩性胃炎/上皮化生患者 长期Hp感染者（尤其是Cag A 或 IL-1/IL1R/IL-10/TNF阳性菌株感染者） 家族性非息肉性结直肠癌（Lynch II）患者 重度异型增生 胃腺瘤样息肉 FAP BE像：成千个息肉伴部分癌变 -Vecchia CL, et al. Cancer,1992 Brenner H, et al. Cancer,2000 Huang JQ. Gastroenterology,1998 Cadas C, et al. J Med.Genet.,1999 EL-Omar EM. Strasbourg,2001 ConditionRisk of developing GC H.Pylori infection2-fold increase Family history1.5-3 fold increase Cag A+ Hp + family history8 fold increase IL-1/IL1R/IL-10/TNF + Hp50 fold increase Hereditary gastric cancer70% penetrance 普查与筛检高危人群-2 可能性很大的- 术后20年以上的残胃患者 恶性贫血患者 长期嗜烟者（尤其对贲门癌） 有可能的- 不良饮食习惯(过量酒精摄入、 嗜好高盐食物/烟熏食物而少新鲜菜果) Menetriers病和Pertz-Jeghers综合征 Menetriers病（胃黏膜巨大皱襞症）： 胃体病变为主 低酸 蛋白质丢失和低蛋白血症 胃小凹增生而胃体腺萎缩 并发胃癌率10-13% Peutz-Jeghers综合征 （黑色素斑-胃肠多发性息肉综合征）： 常染色体显性遗传疾病 胃肠道出血 腹痛 肠套叠和梗阻 未确定关系者- 良性胃溃疡 增生性息肉 基底腺息肉(Fundic gland polyps) -Ebert MP，et al. APT,2002 Gunderson LL, et al.Clinical Oncology,2000 Rustgi AK,et al. Cecil Textbook of Medicine,2000 普查与筛检高危人群-3 内镜检查与随访-1 内镜 + 病理：早期诊断最佳方法 改善镇静剂-提高依从性 完善技术参数-提高分辨率和结果可信度 严格操作-降低并发症 宗旨与注意 确定肿瘤的大小和累及深度 观察表面溃疡及其瘢痕 Endoscopy shows an ulcerative carcinoma 放大内镜（Magnifying endoscopy）：小胃癌 色素内镜（Chromoscopy）-针对粘膜表面 荧光内镜 (Fluorescence endoscopy) 分光内镜 (Spectroscopy) 反射与散射分光内镜 (Reflectance and light-scattering spectroscopy) 三维分光镜 (Trimodal spectroscopy) -适合于粘膜较深层病变 红外分光色谱术 (Infrared spectrometry） -黏膜下或更深 超声内镜 (Endoscopic ultrasonography, EUS) 视觉相干性（连贯性）断层扫描(Optical coherence tomography, OCT 共聚焦内镜(Confocal endoscopy) 窄带内镜 (Narrow-band imaging, NBI) 光学色素内镜(FICE) 内镜检查与随访-2 放大内镜 特点 黏膜图像放大80倍 对小胃癌的诊断率敏感性96% 特异性95.5% 用途 观察黏膜腺管开口 小凹和绒毛的改变 早期胃癌情形 隆起型-黏膜粗糙、不规整 凹陷型-小凹更细 黏膜微细结构破坏或消失 异常毛细血管 内镜检查与随访-3 色素内镜 特点 结合组织结构增强剂和放大剂 静注荧光物质 -Bhunchet E, et al . Gastrointest Endosc. 2002 用途 含腺体粘膜（Glandular mucosa）的结构分析 0.4-1%的靛卡红（Indigo carmine） 结晶紫（Crystal violet） 甲酚紫(Cresyl violet) 肠上皮化生判定 亚甲蓝（Methylene blue） 早期胃癌情形 浅表型或胃炎样早期胃癌（IIb型）检出率83% 内镜检查与随访-4 After spraying indigo carmine solution, a slightly depressed area is recognized. EUS 高分辨率（20 MHZ）的旋转的微小探头 分辨出累及粘膜下层肿瘤中的粘膜 -Hunerbein M, et al. Gastrointest Endosc.1998 辐射状或线阵样EUS 以12MHz的探针分析肿瘤的分期 和研究淋巴结情况 内镜检查与随访-5 内镜检查与随访-6 共聚焦内镜(CONFOCAL ENDOSCOPY) 共聚焦（共焦）-从一个点光源发射的探测光通过 透镜聚焦到被观测物体上，如物体恰在焦点上，则反射 光通过原透镜应当汇聚回到光源 作用-利用影像重建技术，观测多荧光标帜的固定组 织或活体，应用在观察与定量活细胞或固定后细胞之各 项结构、分子及离子之立体分部与瞬间变化；也可用于 观察组织内的细胞、血管及神经网络等的立体结构 结肠癌 严重的溃疡性结肠炎 横切面 纵切面 http:/www.pentax.de/pentaxeurope/pentaxe urope_prod/pentaxeurope/v2/de/medical/en doscopes/video441/index.html Manabu M, et al. Clinical gastroenterology and hepatology 2005;3:S16S20 血红蛋白吸收的波长在 415nm左右，故可清晰显 示浅表毛细血管结构 （ capillary pattern） 普通内镜：常规用红/绿/蓝 （RGB），滤过后波长400 700nm左右 窄波内镜成像：使用特殊窄 波率光器 ，滤过后波长 400500nm左右 窄 带 内 镜 光波越长，其透射度越深， 窄波通过使波长窄化，增加粘膜表 面腺体开口的细微结构（pit pattern）的显示 内镜检查与随访-7 胃 部 病 变 早期胃癌pit 胃体中部一凹陷 病灶 靛胭脂染色 放大内镜下病 灶的 pit形态 NBI合并放大:病 灶pit形态与周围 明显不同 荧光内镜 原理: 蓝光、紫光或紫外光照射胃黏膜-激发组织产生较激发 光波长更长的荧光，即自体荧光 正常与病变组织的波长不同,如异型增生组织产生较 多的630nm荧光,而减少470-480 nm荧光 内镜图像中以假彩色显示自体荧光，可鉴别之:如红色或 暗红色提示癌肿，蓝色提示良性病灶 作用:区分正常组织和异型增生和肿瘤,但不能将后者分级 红外分光术 用于探究肿瘤累及的深度，却不比高频的EUS更精确 -Iseki K, et al. Gastrointest Endosc. 2000 内镜检查与随访-8 分光内镜 原理:异型增生的细胞核（20m）直径远 大于正常细胞核（1-50m） 作用:连续病理分级(如轻度异型增生 重度异型增生-癌) -Backman V, et al. Nature 2000 Olympus 的Xillix系统灵敏度和特异性均 为90% 内镜检查与随访-9 视觉相干性（连贯性）断层扫描 原理:类似于超声，是基于背景反射， 但以红外光子束代替了声波 特点: 分辨能力为10m远强于EUS的100m。 - Poneros JM, et al. Gastroenterology 2001 实时记录和多谱勒效果 内镜检查与随访-10 组织病理学问题-1 75%的重度异型增生可在8个月内演变为癌症 -Hohenberger P. Lancet 2003 某些粘膜内新生物 日本-早期胃癌 欧美-异型增生 部分异型增生甚至分化良好的腺瘤 日本-异型增生 欧美-归类入炎症和再生变化 胃肠道上皮肿瘤：维也纳分类修订方案 组织病理学问题-2 分类诊断临床处理 1非肿瘤选择性随访 2不确定肿瘤随访 3黏膜低度异型性肿瘤内镜下切除或随访 低度异型性腺瘤 低度异型增生 4黏膜高度异型性肿瘤内镜或手术局部切除 4.1高度异型性腺瘤 高度异型增生 4.2非浸润性癌(原位癌) 4.3疑为浸润性癌 4.4黏膜内癌 4.5黏膜下浸润癌外科手术切除 影像检查 液体-CT（hydro-CT） 方法:结合饮用600-800ml水 作为扩张剂的可EUS互补 -Hohenberger P,et al. Lancet 2003 X线钡剂双重造影 作用:贲门区域早期胃癌的诊断 -Nishimata H, et al. Abdom imaging 2003 仿真胃镜（Virtual gastroscopy） 作用尚未明暸 -Oto A. Eur J Radiol. 2002 Study on 1,300 elderly men with S-PGI 50岁 腺瘤性息肉综合征 家族性腺瘤性息肉病 弱化的（Attenuated）的家族性腺瘤性息肉病 I 1307K突变 错构性息肉综合征 Peutz-Jeghers综合征 Juvenile腺瘤性息肉病（综合征） 大肠癌或腺瘤患者一级亲属 炎症性肠病 溃疡性结肠炎（和克罗恩氏病） 慢性肉芽肿性结肠炎 医疗史 大肠癌史 大肠腺瘤史 骨盆放疗 非肿瘤的术疗（胆囊切除术和输尿管乙状结肠 吻合术） 大肠息肉 腺瘤性息肉 错构瘤性息肉 Peutz-Jeghers综合征（黑斑息 肉综合征） 幼年性息肉或息肉病 炎性息肉 UC，CD 缺血性肠病 结肠血吸虫病 增生性息肉（化生性息肉） 腺瘤性息肉是大肠癌癌前疾病 占全部大肠息肉的1/22/3 从1cm发展到侵袭性肿瘤约需7-10年 分布与大肠癌分布相似 息肉大小与异型增生分级密切相关 流行病学调查显示 直肠和乙状结肠大息肉摘除后14间未做随访的， 大肠癌发生率明显增高 家族腺瘤性息肉（FAP,常显）几乎100%癌变 腺瘤的体积与肿瘤的侵袭性 息肉内的癌肿:国内肠镜发现的大肠癌多为息肉型，息肉系粘膜和粘 膜下层的突起，故息肉癌变如蒂部无癌细胞则均属早 癌，否则为进展癌 Peutz-Jeghers综合征的组织病理学特征 腺上皮为树枝状结构的、发育良好的平滑肌 低倍镜 高倍镜 溃疡性结肠炎发展为结直肠癌的几率 （累计10年后，几率增加） （美国资料） 溃疡性结肠炎癌变-通过异型增生 筛检的三个主要手段-大便隐血（1次/年）5年1次乙状结肠镜、 5-10年1次双重钡剂灌肠、每10年1次全结肠镜 大便潜血 联苯胺法和PRHA法 血清癌胚抗原（CEA）、 CA-50和CA-119 粪便生化和免疫学试验不出血的肿 瘤直肠黏液半乳糖酶试验（T抗原 检测） 粪便中大肠脱落细胞检测 实验室检查 肠 镜 检 查 内镜下染色、扩大内镜、超声内镜和内 镜下粘膜切除（EMR） 激光诱发荧光（LIF）技术的应用（光 学活检） 发现 4个区域淋巴结 转移 C3 D 远处其他器官 转移 结直肠癌的Dukes分期及其改良法 两种类型的大肠癌的临床特征 特征HNPCC散发性结直肠癌 确诊时 平均年龄（岁 ） 44.667 肿瘤的多灶率(%) 约30-404-11 同步性（同时或6月内 出现2个以上的肿瘤） 18.1（%）3-6（%） 异时性Metachronous 24.3（%）1-5（%） 近端癌肿的发生率(%) 72.335 异位的恶性肿瘤 有无 粘液性癌和低分化癌 常见偶见 错配修复异常（%） 7917 大肠病变组织与腺管开口的关系（变焦肠镜或粘膜染色） 腺管开口：I型圆型；II型星芒状或乳头状；IIIL型管状或类圆型，开 口较大；IIIS型管状或类圆型，开口较小；IV型分支状、脑回状 VA型开口排列不规则；VN型开口消失或无结构 结肠癌发生的分子基础与诊断 腺瘤-癌顺序：家族性腺瘤性息肉病 （FAP） 散发性结直肠癌 APC等基因失活 突变体表型：家族性非息肉病性结肠癌 （HNPCC） DNA错配修复基因突变 结直肠的多种发病分子模式 Smyrk T, et al.Colorectal Cancer: Molecular and cellular abnormalities. In Bertino JR:Encyclopedia of Cancer Academic Press,1997;vol 1:451-463 遗传学改变与结直肠癌 Vogelstein B, et al. N Engl J Med 1988 319 525-532 基因染色体定位基因在散发 型肿瘤的 变化率 功 能 K - ras1250信号转导 APC560细胞粘连 DCC1870细胞粘连 p531775调控细胞 周期 hMSH2 2维持DNA 复制 hMLH13维持DNA 复制 结肠癌的基因改变 肿瘤相关基因的检测 nKi-ras 基因的扩增并在粪便 等处的表达 nAPC基因或p53基因突变 n错配修复基因的高甲基化 大肠癌的预防 内镜下摘除腺瘤样息肉-难以普及 医疗条件和病人的顺应性 复发问题 NSAIDs（如阿司匹林）和 Cox2抑制剂（如西 乐葆）-副作用 生物活性食物成分 叶酸 纤维素及其分解产物-短链脂肪酸（SCFA， 如丁酸盐） 硒 维生素D和矿物质钙 目前大肠癌的预防手段 油腻饮食增加结肠癌发生的危险度而大量摄入植物性食品 则具有保护作用 Key TJ, et al. Lancet 2002;360:861 植物性食品中的某些成分可抑制、逆转或阻滞肿瘤的发生 ，通常以细胞内信号转导级联反应作为分子靶 Surh YJ. Nat Rev Cancer 2002;2:537 补充叶酸可预防结肠癌，饮食中叶酸高摄入者比低摄入者 患结肠癌的风险率降低40 Bailey LB, et al. J Nutr. 2003;133:1961S Giovannucci E. J Nutr. 2002;132:2350S 叶酸与结肠癌（动物体内实验1） 叶酸 老龄鼠免疫相关基因、尿激酶、类胰岛素 生长因子结合蛋白-3及癌基因vav-1表达 幼鼠粘附分子低表达、尿激酶高表达 -细胞分离与迁移及肿瘤相关进程受叶酸调控 叶酸 动物年龄相关的p53及IGF-BP3表达 -补充叶酸可减少年龄相关的癌症发生的风险 Crott JW, et al.Carcinogenesis. 2004;25:69 Choi SW, et al. J Nutr. 2003;133:1206 叶酸与结肠癌（动物体内实验2） 叶酸对肿瘤发生具双重调节作用 对已生成的肿瘤，叶酸缺乏可抑制其生长； 反之，补充叶酸则促进其发展 正常上皮组织，叶酸缺乏可使其向肿瘤发展； 适当补充叶酸则抑制其转变为肿瘤 需建立最佳的叶酸干预剂量及时间来提供安全有 效的肿瘤预防而不可盲目补充叶酸 Kim YI . J Nutr 2003;133:3731S 叶酸与结肠癌（动物体内实验3） 随机、双盲、安慰剂对照干预实验： 结肠腺瘤患者应用叶酸（400g/天）或安慰 剂治疗10周 补充叶酸后其循环浓度及高半胱氨酸水平明 显，白细胞基因组甲基化水平上升了31（ P0.001） Pufulete M, et al.Gut 2005;54:648 叶酸与结肠癌关系的临床试验 Larsson SC, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005;14:740-3 饮食中低叶酸与大肠癌的高风险相关 增加饮食中的叶酸摄入量，能显著降低大肠癌的发生率 Giovannucci E. J Nutr. 2002;132:2350S-2355S 61,433名年龄在4075岁的瑞典妇女进行前瞻性地随访7年，期间共发生大肠癌805例, 叶酸摄入 量与大肠癌的发生率呈剂量依赖性负相关。并且增加叶酸摄入量对降低近端结肠肿瘤发生率作用 优于远端结肠和直肠 Larsson SC, et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005；14:740-3 Larsson SC, et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005；14:740-3 叶酸预防大肠癌中的问题-1 叶酸预防大肠癌的实际效果是否与肿瘤相关基因（ 尤其是APC基因、错配修复基因）的遗传学变异（突 变或碱基缺失），甚或表观遗传异常有关 高叶酸饮食可减少APC阴性的人大肠癌的 发生， 却增加APC阳性的CRC发生 de Vogel S, J Nutr. 2006;136:3015-21. 叶酸预防大肠癌中的问题-2 叶酸预防大肠癌的剂量与疗程是多少? 一临床多中心试验发现，在全部1021结肠腺瘤患者入选 者中，有516例以1 mg/日 的叶酸干预，而另外505例以 安慰剂作为对照。其3年和5年的干预随访结果并未发现 叶酸（1mg/日）具有预防摘除后腺瘤复发的作用 Cole BF, et al. JAMA. 2007 Jun 6;297(21):2351-9 组别组别 (例数)胃癌大肠肠癌食管癌 叶酸(125)000 胡萝萝卜素(118)200 安慰剂剂(62)311 叶酸有效地减少胃癌的发生(1) 1994年-2007年期间, 7年随 访末CAG患者癌变情况: 完成随访的125例叶酸组患者未发现胃肠肿瘤. 非参数 Mann-Whitney U Test 叶酸组与安慰剂疗效比较: 预防胃癌P =0.013; 预防消化道肿瘤P =0.001 叶酸组与非叶酸(安慰剂加胡萝卜素)组比 : 预防胃癌 P=0.061; 预防消化道肿瘤 P=0.26 我们过去的叶酸干预慢性萎缩 性胃炎而预防胃癌的临床试验 证明，叶酸(5-20mg/day)与安 慰剂对照组相比其改善病理组 织学而降低胃癌发生率的时机 始于7年后 Zhu SS, et al. Chin Med J,2003;116:15-19 大鼠试验中，补充超过生理剂量1000倍的叶酸（2.0- 5.0g/kg食物）可促进结肠癌之前期疾病ACF（Aberrant crypt foci）的发展 Martinez ME. Recent Results Cancer Res. 2005；166:177-211 需建立最佳的叶酸干预剂量及时间来提供安全有效的肿瘤预 防而不可盲目补充叶酸 叶酸干预大肠癌的发生受到多种因素的影响，如酒精可以减 低叶酸的吸收，并增加叶酸的损耗，蛋氨酸、维生素B6 和维生素B12的水平和叶酸代谢的关键酶亚甲基四氢叶酸 还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR ）的遗传多态性也影响叶酸的代谢途径 对已经形成了的肿瘤，叶酸的影响如何？既往研究结果 难以给出统一答案 对已经癌变者，补充叶酸有可能促进其发展大肠腺瘤 患者补充叶酸后能明显阻止腺瘤向恶性肿瘤的转变. 学 者假设在低叶酸伴亚甲基四氢叶酸还原酶CT/TT突变型 ，促进早期腺瘤发展至中/晚期腺瘤；而高叶酸伴亚甲基 四氢叶酸还原酶野生型者则促进腺瘤向腺癌发展 Ulvik A, et al. Am J Med Genet. 2001;101:246-54 亚叶酸钙又称甲酰四氢叶酸钙（Leucovorin Calcium Injection， 简称CF 或LV）是叶酸在体内的活化形式， 具有对抗叶酸拮抗剂(如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨 嘧啶等药)毒性的作用 Hotta T, et al Anticancer Res. 2006; 26:1425-1432. Cassidy J, et al. Br J Cancer. 2006;94:1122-1129. 叶酸预防大肠癌中的问题-3 Hawt ET, et al.Gastroenterology,2004;126:1423-47 粗纤维食物与大肠癌的发生 高纤维素饮食和丁酸盐 Peters U, et al. Lancet,2003;361:1491-5 多中心(包括欧美多国)研究，涉及入组人员33971人（3591名具 有腺瘤样息肉），发现高纤维素饮食降低大肠癌危险性的27% 饮食中纤维素与大肠腺瘤 Bingham SA, et al. Lancet,2003;361:1496-501 随访1 939 011受试对象中1065 发现大肠癌， 饮食中纤维素与大肠癌的发生呈负相关,降低 40%危险度 不支持高纤维素饮食预防大肠癌的报告-1 1.Schatzkin A,et al. N. Engl J Med.,2000; 342:1149-55 将大肠腺瘤样息肉内镜下摘除者分两组给予低脂肪和高纤 维素饮食者（958例)和低纤维素饮食者(947例),3年和5年 两次随访未发现腺瘤复发的差异 不支持高纤维素饮食预防大肠癌的报告-2 1.Alberts DS, et al. N Engl J Med.,2000; 342:1156-62. 将大肠腺瘤样息肉内镜下摘除者分两组给予低脂肪和高纤 维素饮食者（719例)和低纤维素饮食者(584例),3年和5年 两次随访未发现腺瘤复发的差异 高纤维素食物与大肠癌发生危险度关系 的不同，或许与所分析的纤维素种类（ 如麦麸、可溶性纤维素或蔬菜等）、纤 维素食物与其他包括脂肪等作用、食物 及其残渣在肠道传输的速度（产生的丁 酸盐量不同）有关 分析高纤维素饮食与大肠癌关系 不同结果的产生原因-1 Pool-Zobel. Br J Nutr. 2005 :S73-90 干预的时机（timing）不同会产生不同的结果 ：DNA损伤初期，补充丁酸盐可通过抑制 HDAC，致染色体处于开放状态，此时容易 修复损伤的DNA；而相反在接近形成恶性细 胞时，DNA损伤已经形成，即使补充丁酸盐 也无法发挥其特点优势，而失去了修复的最 佳时机。因此，丁酸盐预防大肠发生的最好 时机应为息肉形成的早期而非在息肉向腺癌 转化时 Lupton J Nutr. 2004;134:479-82 分析高纤维素饮食与大肠癌关系 不同结果的产生原因-2 关于丁酸钠的用量，低丁酸盐可促进细胞增 殖而高浓度者则相反 高纤维素含量要高达30g/日才有可能预防大 肠癌的作用 Pool-Zobel. Br J Nutr. 2005;93:S73-90 Le Blay G, et al. Dig. Dis. Sci. 45:1623-30 分析高纤维素饮食与大肠癌关系 不同结果的产生原因-3 纤维素在肠道内不能被消化刺激胃肠道加速蠕动增 加胃肠道的容积，软化大便，和吸附食物残渣中的致癌 物质，如亚硝胺、多环芳烃等使这些致癌物质随粪便 排出体外 纤维经发酵可产生丁酸盐等短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)，而SCFA具有抑制细胞增殖，促进 分化和凋亡的作用 Lim CC，et al.Mol Nutr Food Res. 2005；49:609-19. 高纤维素饮食预防大肠癌的机理 叶酸(FA)和丁酸钠(NaBu)均有预防小鼠大肠癌的作用,其联合应 用效果更为明显 s ) 分组(20只/ 组) 体重（g） 血清FA ng/ml 诱 癌率 平均肿瘤 数（个） 最大肿 瘤直径 24周存 活率（% ） DMH 37.564.79 82.4513.04 959.434.21 6.435.1 2 90 DMHFA 40.103.00 174.6228.93 50*7.323.87 5.444.0 6 95 DMHNaBu 42.62.88 96.0123.98 45*5.505.20* 3.642.7 9* 100 DMHFANaBu 43.24.71 181.5519.1 15* 2.671.53* 3.331.15* 100 空白对照 44.674.4086.3817.53 000100 未造模FA对照 40.254.99 179.2522.41000100 未造模NaBu对照 46.806.5091.7714.84 000100 未造模FA+ NaBu 对照 41.634.12175.9529.96 000100 与DMH模型组比较 *P 0. 05, * P 0. 01 叶酸和丁酸钠在化学致癌物诱导小鼠大肠癌中的作用 分组 甲基化状态 肿瘤 数FA浓度(ng/mL) c-myc 转录上调肿瘤数 DMH+ 低FA 低甲基化00 0 甲基化10162.8626.583 7 DMH+ 高FA 低甲基化00 0 甲基化9174.6228.932 7 DMH+ 低FA+ 低丁酸钠 低甲基化00 0 甲基化3167.2921.04 1 2 DMH+ 高FA+ 高丁酸钠 低甲基化00 0 甲基化2181.5519.91 0 2 叶酸预防小鼠大肠癌中 c-myc甲基化水平提高而表达降低 甲基化特异性PCR检测c-myc基因甲基化 叶酸和丁酸钠在化学致癌物诱导小鼠大肠癌中的作用 分组组p21WAF1肿肿瘤例数H3下调调肿肿瘤例数 DMH下调调11 9