不同人群甲减规范化治疗图文课件_1

1970年北京大学医学院毕业,1993年美国路易 斯维尔大学访问学者。 现任西安交通大学医学院内分泌代谢病研究所 所长 、省保健学会糖尿病分会主委 主要社会兼职 前西安交大一附院内分泌科主任、内分泌-风湿病科主任、第4届中华医学会 糖尿病学会全国委员、第1和第2届陕西糖尿病学会主委, 第2和第3届西安内分泌- 糖尿病学会主委、第1届西安临床免疫学会主委；美国HOPE基金会糖尿病教育专 家组成员和西安教育基地前负责人；省人大常委和省市政协常委 现任陕西保健学会糖尿病分会主委、陕西医学会糖尿病学会名誉主委、西安内 分泌糖尿病学会名誉主委、省地方病学会常委、国家自然科学基金评审专家、西 安交通大学学报医学版、中华临床医师杂志、继续医学教育杂志和糖 尿病之友等杂志编委等职。 已发表学术论文70余篇；主编出版临床糖尿病的现代诊断和治疗，甲 状腺疾病等专著4本、副主编出版1本、主译和参编出版专著12本。主持完成卫 生部科研项目2项、国家自然科学基金1项。曾获省厅级奖2项、省部级奖1项及其 他奖多项。 朱本章 教授 、1级主任医师 2014年 ATA 甲减治疗指南推荐： 不同人群的甲减规范化治疗 交大一附院 朱本章 2 甲减分三类：甲状腺性，中枢性和周围 性。 甲状腺性甲低 病因在甲状腺本身，占全部甲减95%以上。常见病因有: 桥本氏甲状腺 炎、萎缩性甲状腺炎、Greves甲亢131I治疗后和手术治疗后。 中枢性甲减 本病是由于垂体前叶TSH或者下丘脑TRH合成和分泌不足而导致的甲 减。典型病例的血清TSH和T4、FT4、T3及FT3均减低。 周围性甲减(甲状腺激素抵抗综合征) 本病是甲状腺激素的生物学作用障碍导致的甲减。病因主要是位于3号 染色体的甲状腺受体基因发生突变，导致T3与受体结合障碍，甲状腺激素的 生物活性减低。这种突变的发生率是1/50000。甲状腺激素抵抗综合征（RTH ）有3个亚型：(1)全身型 ；(2)垂体型；(3)周围型。只有周围型RTH表现临床 有甲减; 垂体型RTH临床表现有轻度甲亢症状 国内外流调显示：甲减患病率高达（美国12岁居民） 4.6%， （中国20岁以上城市社区居民）6.5% 4 患病率 12 1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):489-99. 2.滕卫平. 2010年中华医学会第九次内分泌学学术会议大会报告. 1美国数据：来自第3次全美健康与营养调查 ，从全美各地205,562,185人口中抽样检测 17,353名12岁居民甲功 。 22010年中国10城市流调，共纳入15,181例城市社区居民（20岁）。 THYROID Volume 24, Number 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism 5 制定目的：总结甲减替代治疗的最新循证证据，为临床医生提供 甲状腺激素替代治疗的决策依据。 新指南特色： 着眼于甲减临床问题的探讨 格式化地回答了24个与甲减临床密切相关的问题 对对甲减不同人群提出了规规范化的治疗疗推荐 对L-T4制剂的应用提出了指导 Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. ATA:美国甲状腺学会 THYROID Volume 24, Number 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism 6 L-T4治疗仍是甲减的标准治疗方案 尚无一致证据证实其他替代治疗方案优于L-T4单药治疗 强烈推荐甲减治疗时选择L-T4，鉴于其： 缓解甲减症状的有效性 长期治疗的获益 良好的安全性 服用方便 胃肠吸收良好、半衰期长 价格较低 Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. 不同人群的L-T4治疗规范 7 普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者 Meta 分析：TSH过高或过低均显著增加心血管死亡风险 8 TSH水平 心血管死亡事件/ 样样本量 风险风险降低风险风险增加HR（95% CI）P 值值 10.0-19.9mIU/L28/3331.58（1.10-2.27） 趋势 7.0 mIU/L时，心血管死亡风险增加65%，4.0 mIU/L时， 死 亡 风险均显著升高 9 TSH水平 死亡风险风险 （HR, 95%CI）P 值值 4.0 mIU/L1.28(1.221.35)60岁人群TSH 水平超过2.5mIU/L的比例呈升高趋势 2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值4-6 mIU/L 13 2上述数据是基于第三次全美健康与营养调查(流调1)和1999-2002全美健康与营养调查(流调2)结果中年龄特异性TSH参考值 1. Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2.Surks MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4575-82. 1. 健康老年人(70-89岁)TSH水平上限高于健康年轻人(20-39岁) TSH上限(mIU/L) 人群百分比 流调1 20-39岁 流调2 20-39岁 流调1 70-89岁 流调2 70-89岁 2014 ATA甲减指南推荐1： 70-80岁老年甲减患者L-T4治 疗TSH目标范围：4-6 mIU/L 甲减替代治疗期间，老年人应 避免TSH水平80岁：7.5 mIU/L 美国人群研究发现2： 2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4剂量，应根据TSH水平而定 14 一般情况下，L-T4治疗起始剂量较低，剂量大小要根据TSH 水平而定。 注意：健康老年人（65岁）血清TSH值较高， 替代治疗中 保持较高的血清TSH值较为合适。 Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. 老年甲减患者L-T4治疗剂量：受多种因素影响 15 1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kundra P, et al. Med Clin North Am. 2012 Mar;96(2):283-95. 影响因素描述 吸收能力老年人L-T4吸收 服用药物 碳酸钙、质子泵抑制剂、胆汁酸螯合剂、消胆胺、质子泵抑制剂 等影响L-T4吸收 L-T4代谢一般老人由于肌肉组织的减少，对L-T4的需求量 共患疾病肾病综合征、萎缩性胃炎等L-T4需求量 老年甲减患者L-T4治疗方案 16 L-T4替代治疗2014 ATA甲减治疗指南 治疗目标 70-80岁老年甲减患者：4-6 mIU/L 起始剂量 无心脏病及其危险因素者：完全替代剂量 合并心脏病：12.5-25 g/d 剂量调整 开始治疗后4-6周检测TSH后调整 调整剂量：12.5-25 g/d 治疗监测 检测TSH检测： 达标前：1次/4-6周 达标后：1次/4-6个月 Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. L-T4:左甲状腺素 ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素 2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4治疗时，避免TSH 妊娠期特异性参考值95th， FT4 处在妊娠期特异性参考值5th至95th。 临床甲减组(n=9)：TSH妊娠期特异性参考值95th且FT4 2.5 mIU/L) in conjunction with a decreased FT4 concentration. Women with TSH levels of 10.0 mIU/L or above, irrespective of their FT4 levels, are also considered to have OH. SCH is defined as a serum TSH between 2.5 and 10 mIU/L with a normal FT4 concentration. 妊娠期甲减 TSH 10 mIU/L 或 TSH 2.5， 10 mIU/L FT4 降低（低于非妊 娠期正常值值） 妊娠期亚临亚临 床甲减 TSH 2.5， 10 mIU/L ，FT4 正常 . 妊娠期TSH水平控制目标 31 ATA及中国妊娠甲状腺疾病指南推荐妊娠期特异性TSH控制目标 孕晚期 0.1-2.5 mIU/L 孕中期孕早期 0.2-3.0mIU/L0.3-3.0mIU/L 1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2. 中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371 ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素 妊娠期的甲减治疗时机 32 妊娠甲状腺疾病 相关指南 临床甲减 治疗 亚临床 甲减治疗 治疗 药物 起始剂量 ATA (2011)1确诊后 TPOAb+ (TPOAb-：不推荐不 反对) L-T4未提及 中国 (2012) 2确诊后 TPOAb+ (TPOAb-：不推荐不 反对) L-T4 临床甲减：50-100 g/d TSH10 mIU/L:100 g/d 亚甲减： TSH妊娠参考值上限: 50 g/d； TSH8.0 mIU/L:75 g/d ETA (2014) 3 妊娠前或妊娠期诊断 为亚临床甲减者 L-T4 亚甲减： 1.20 g/kg/d ATA甲减治疗指南 (2014) 4 确诊后L-T4未提及 1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2. 中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371. 3.Lazarus J, et al. Eur Thyroid J. 2014 Jun;3(2):76-94. 4.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. ATA:美国甲状腺学会 ETA: 欧洲甲状腺学会 L-T4:左甲状腺素 TPOAb:甲状腺过氧化酶抗体 妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量 2.0-2.4g/kg体重/d 妊娠临床甲减 1.6-1.8g/kg体重/d 非妊娠临床甲减 妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法 L-T4的起始剂量：50-100g/d p根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标 p对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两 倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常 p合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量 妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量 L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的 治疗目标调整L-T4剂量 50g/d TSH妊娠特异参考值上限 75g/d TSH8.0mIU/L 100g/d TSH10mIU/L 母体对甲状腺激素需要量的增加 发生在妊娠4-6周 母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠 20周达到稳定状态，持续保持至分娩。 Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249 正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30-50%。 11 10 9 8 7 6 0 010203040 妊娠时间(周) 游离甲状腺素指数 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.0 010203040 妊娠时间(周) L-T4剂量改变比例 甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量 推荐2-7 临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约25-30% 。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。 推荐级别：B p美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是： 每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%） p这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症 临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？ 临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至 正常 具体治疗的目标是：血清TSH正常上限，FT3和FT4正常 特发性矮小定义：身高比正常儿童发育落后2个标准差，经生长激素刺激试验等儿童内分泌检查后确认无其他疾病者。 超重和肥胖定义：体质指数(BMI)参照2006年意大利生长发育标准 TSH升高儿童中百分比 Rapa A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jul;94(7):2414-20. 儿童甲减的治疗时机 45 Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 儿童甲减治疗时机治疗药物 临床甲减 新生儿筛查阳性 确诊为临 床甲减 L-T4 亚临床甲减 TSH10 mIU/L 且体征、症状与原发性甲状腺疾病一致 和/或存在进展为临床甲减风险因素* L-T4 2014 ATA甲减治疗指南强烈推荐 *进展为临床甲减风险因素：TPOAb+、合并自身免疫性疾病如糖尿病、乳糜泻等 儿童甲减L-T4治疗目标：TSH 0.5-2.0 mIU/L 46Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 治疗方案要点 治疗目标 血清T4 参考范围中上值，TSH10 mIU/L且原发性甲减症状和/或病情进展风 险者启动L-T4治疗 u L-T4治疗目标：T4 正常范围中值,TSH 0.5-2.0 mIU/L u L-T4治疗剂 量：因年龄而异 u 定期监测血清TSH、T4和生长发育情况 不同人群L-T4治疗规范 48 普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者 甲减患者住院(非危重)时出现TSH升高的处理 49 甲减患者住院时TSH升高原因分析 甲减的严重程度 伴发疾病 L-T4服用： 剂量 服用时间 其他影响吸收因素 Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2014 ATA甲减治疗疗指南强烈推荐 已诊断为甲减的住院患者TSH 水平升高时，应考虑启动L-T4替代 治疗或调整治疗方案。 2014 ATA指南强烈推荐： 甲减住院(非危重)患者接受L-T4治疗前需排除肾上腺功能不全 50 1. Peterson RE, et al. J Clin Invest. 1955 Dec;34(12):1779-94. 2.Jonklaas J. Thyroid ，2014, 24(12): 1670-1751. 如有足够临床或生化证据提示肾上腺功能 不全，应注意排除或给予试验性治疗。 皮质醇代谢受甲功变化影响1 1皮质醇代谢研究(1955)：共纳入20名健康受试者，甲亢和黏液性水肿患者各3例，评估生理和病理状态下皮质醇代谢情况。 正常人群 (n=20) 甲亢 (n=3) 黏液性水肿 (n=3) 静脉注射氢化可的松后 半衰期(min) 300 200 100 甲减住院(非危重)患者：L-T4治疗方案 51 L-T4替代治疗2014 ATA甲减治疗指南推荐 治疗目标 在甲状腺激素水平稳定情况下，血清TSH长期处在正常范围(0.4 -4.0 mIU/L) 给药途径 首选口服L-T4 其次，其他肠道途径给予L-T4 无法肠道给药时，静脉注射L-T4 给药剂量 需结合TSH检测结果和患者临床情况调整剂量 静脉注射L-T4等效剂量：维持甲功正常胃肠道给药剂量的75% Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 甲状腺功能正常的病态综合征定义与诊断 52 甲状腺功能正常的病态综态综 合征 定义 也称低T3 综合征，并非甲状腺本身病变，是由于严重疾病、饥饿 状态 导致的循环甲状腺激素水平的减低 诱因 全身疾病：营养不良、饥饿 、精神性厌食症、糖尿病、肝病等 药物：胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶 、普萘洛尔、含碘造影剂 诊断 血清TT3 ， rT3 ，TT4正常或轻度升高，TSH 正常 2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症. 中华内科杂志.2007. TT3: 总三碘甲状腺氨酸 rT3:逆三碘甲状腺氨酸 TT4:总甲状腺素 TSH:促甲状腺激素 甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗 53 研究试验设计试验设计治疗药疗药 物患者例数结论结论 Becker (1982) 随机对照L-T3 200 g/d 烧伤 (n=28) L-T3未能改善烧伤患者死亡率 Brent (1986) 随机对照L-T4 1.5 g/kg ICU患者 (n=23) ICU患者未能从L-T4治疗获益 Moruzzi (1994) 随机对照L-T4 100 g/d 心肌病 (n=20) L-T4治疗未能改善心肌病患者 心血管与运动能力 Moruzzi (1996) 随机对照L-T4 100 g/d 心肌病 (n=20) L-T4治疗未能改善心肌病患者 心血管与运动能力 Acker (2002) 随机对照L-T4 150 g/d 肾移植后 (n=50) 肾移植后急性肾小管坏死患者 未能从L-T4治疗获益 Lu X (2003) 随机对照L-T4 50 g/d 充血性心衰 (n=50) L-T4治疗改善心功能 Sirlak (2004) 随机对照T3 125 g/d 冠脉搭桥手术患者 (n=80) 术前口服T3可改善冠脉搭桥患 者血流动力学和预后参数 尚缺乏替代治疗可使甲状腺功能正常的病态综合征显著获益的循证证据 1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kaptein EM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Oct;95(10):4526-34. 伴心功能障碍的低T3综合征住院患者：不推荐常规L-T3治疗 54 研究研究对对象L-T3干预预结结果 Hamilton (1998)2 严重心衰 (n=23) 单次静脉注射 累积剂量：0.15-2.7 g/kg 心率、新陈代谢不变 心输出量 血管阻力 Pingitore (2008) 3 扩张型心肌病 (n=20) 起始量：20 g/m2 治疗时间 ：3天 左心室舒张末期容量 心输出量 当前循证证据仅限于L-T3短期应用 心功能障碍的低T3综合征患者应用L-T3的长期有效性和安全性 尚待大样本随机临床试验进一步验证 1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Hamilton MA, et al. Am J Cardiol. 1998 Feb 15;81(4):443-7. 3. Pingitore A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1351-8. 甲减住院患者治疗小结 55 u非危重甲减住院患者：需全面评估甲状腺功能，及时启动或 调整替代治疗方案 u甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗 u伴心功能障碍的甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不 推荐常规L-T3治疗 不同人群L-T4治疗规范 56 普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者 2014 ATA指南强烈推荐： L-T4需求量超出预期者，应考虑胃肠道疾病因素 57 研究研究对对象研究方法研究结结果结论结论 Bugdaci (2011) 甲减患者 (n=44) 幽门螺杆菌根除前后 TSH水平比较 TSH 幽门门螺杆菌相关胃炎是L- T4需求量的原因 Centanni (2006) 结节性甲状 腺肿患者 (n=248) 根据有无幽门螺杆菌胃 炎或萎缩性胃炎分组， 对比组间L-T4日剂量 胃炎组L-T4剂量增 加34% 胃炎导致胃酸分泌变化影 响口服L-T4吸收 Checchi (2008) 甲减患者 (n=391) 对比胃壁细胞抗体阳性 和阴性组L-T4需求量 胃壁细胞抗体阳性 者L-T4需求量 自身免疫性胃炎是甲减患 者L-T4需求量的影响因素 Virili (2012) 甲减患者 (n=103) 比较合并与未合并乳糜 泻的甲减患者L-T4需求量 合并乳糜泻甲减患 者L-T4需求量 乳糜泻导致L-T4需求量 Bevan (1986) 甲减患者1例 空回肠旁路手术后病例 报告 术后同等剂量情况 下，患者出现甲减 肠肠旁路手术术后L-T4需求量 1.Bugdaci MS, et al. He