围术期抗炎镇痛治疗ppt课件

直击疼痛炎症直击疼痛炎症 术后抗炎镇痛及功能恢复术后抗炎镇痛及功能恢复 术后镇痛新理念 术后疼痛可长期影响患者5 阻碍患者功能锻炼 影响手术效果 患者对手术的不满意率增加 术后疼痛严重影响患者的躯体和心理健康，导致患者生活质量显著下降4 社会的发展，将我们带入无痛时代 1. Huang YM,et al. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Jun 3; 9:77. 2. M cKenna F,et al. Scand J Rheumatol. 2001;30(1):11-8. 3. A lvarez-Sori a MA,et al. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65 (8):998-100 5. 4. Raymond Sinatra,et al. Pain Medicine. 2010;11:1859-1871. 5.李沂红,刘秋霞. 中国伤残医学. 2010;18(5):17-19. 多模式镇痛 无痛病房 微创手术 术后功能恢复期 我们不仅要关注围手术期疼痛的治疗 还应重视术后疼痛的长期控制 围手术期镇痛 剖析术后疼痛背后的根本原因 促进释放 释放 激活 释放 1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23. 3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52. PGE2 促炎细胞因子 (IL-6、IL-1、TNF-等) PGs 炎症是术后疼痛的主要原因1 PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6； IL-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子- 术后早期损伤局部即释放 大量促炎细胞因子 全膝关节置换手后关节引流液中 促炎细胞因子的浓度(pg/mL) IL-8，白介素8 1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671. 术后炎症反应长期存在 术前 术后 24h 术后 2w 术后 6w 术后 14w 术后 26w 术后2w术后6w术后14w术后26w 术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术 后第26周仍比对侧高1 血清浓度 皮肤温度 CRP，C-反应蛋白；ESR，红细胞沉降率 Honsawek S,et al. International Orthopaedics (SICOT). 2011;35:31-35. IL-6 (pg/mL) ESR (mm/hr) CRP (mg/dL) 术侧膝关节 对侧膝关节 术后6周血清IL-6和CRP水平恢复正常 术后26周血清ESR水平恢复至术前水平 术后炎症危害严重 全身反应2 发热 不适 疲劳 痛觉敏化 术后炎症的危害 局部反应1 水肿 疼痛 出血 1.Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52. 2.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 术后促炎细胞因子的增多 延缓患者功能康复 IL-6* 行走25米所需时间(天) 一项纳入102位择期行髋关节 置换术的患者，术后连续采 集7天血样，检测促炎细胞因 子IL-6浓度，及患者可行走 25m的时间。观察炎症反应 与术后功能康复之间的关系 。 研究表明：术后IL-6水平越高 ，患者功能恢复越慢，达到 可行走目标距离的时间越晚 。 *平均lgIL-6浓度，Lg1.750pg/mL，Lg2.3200pg/mL 术后促炎细胞因子IL-6水平越高，患者功能恢复越慢 G.M.Hall,et al. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(4):537-42. -100-80-60-40-200 10m快速行走能力改变(%术前) -100 -80 -60 -40 -20 0 r=-0.52, p=0.01 膝关节屈曲活动范围改变(%术前) 术后关节肿胀 影响患者功能康复 膝关节肿胀程度改变(%术前) -120 -100 -80 -60 -40 0 1020300 伸膝力量的改变(%术前) r=-0.51, p=0.01 10m快速行走能力改变(%术前) -120 -100 -80 -60 -40 0 伸膝力量的改变(%术前) -100-80-60-40-200 r=-0.59, p=0.003 第一个评估全膝关节置换术后短期内关节肿胀与伸膝力量以及关节功能之间的关系的研究 前瞻性、描述性、假设发生研究，纳入24位首次行择期单侧全膝关节置换术的骨关节炎患者 研究表明：全膝关节置换术后的关节肿胀将会明显降低术后早期功能锻炼时伸膝力量达27%；而术 后早期伸膝力量和屈膝范围减少将会使患者的10米快速行走能力降低57% 膝关节肿胀显著降低伸 膝力量 伸膝力量减弱显著降低10m 快速行走能力 屈膝范围减少显著降低10m 快速行走能力 Holm B,et al. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91:1770-1776. 如何实现更好的术后镇痛效果 阿片类药物无抗炎作用 Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127. 临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。 由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用 非选择性NSAIDs抑制COX-2的同时还抑制COX-1 抗炎镇痛的同时引起相应不良反应 PGsPGs Ns-NSAIDs，非选择性NSAIDs；COX-1，环氧合酶-1；COX-2，环氧合酶-2，GI，胃肠道 徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132 花生四烯酸 COX-1 (结构酶) COX-2 (炎症刺激诱导产生) ns-NSAIDs 血小板活性 GI保护作用 疼痛 炎症 发热 研究表明： 炎症与COX中的COX-2关系更为密切 体温() 体温() 选择性 COX-1抑 制剂组 安慰剂组 ns-NSAID 组 选择性 COX-2抑 制剂组 安慰剂组ns-NSAID 组 患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温 均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。 B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:1473-1482. 脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1。 选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症 PGsPGs 花生四烯酸 COX-1 (结构酶) COX-2 (炎症刺激诱导产生) ns-NSAIDs GI保护作用 血小板活性 疼痛 炎症 发热 选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的1,避免了抑制COX-1而 导致的不良反应。 徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132 选择性COX-2显著抑制术后早期炎症反应 1.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21. 2.朱新杰，蔡明珍.中国现代医药杂志. 2008;10(1):22-25. 血清中PGE2浓度(pg/ml) 选择性COX-2组安慰剂组 p=NS p0.01 选择性COX-2显著减少术后早期患者血 清中炎症介质PGE2浓度1 选择性COX-2显著减少术后早期患者血 清中促炎细胞因子IL-1的浓度2 IL-1浓度(pg/mL) 术前术后即刻术后24h术后48h 安慰剂组术后即刻口服选择性COX-2组 术后1h口服选择性COX-2组术前1h口服选择性COX-2组 *# *# *p0.05(组间比较) #p0.05(组内比较) 术后长期应用选择性COX-2抗炎镇痛 实现更佳功能康复 1.Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30. 2. M Eccles, et al. Health Technology Assessment. 2001;5(16):17. 术后6周持续应用选择 性COX-2的最新大规模 研究 发表于2011年 全膝关节置换术后恢复期 持续应用选择性COX-2抑制剂的益处1 一项双盲、安慰剂对照研究 循证医学等级 b级2 研究表明选择性COX-2显著改善疼痛 P=0.13 P=0.001 P=0.01 静息VAS评分 TKA术后持续6周应用 选择性COX-2显著降低静息 痛 运动VAS评分 P=0.41 P=0.004 P=0.04 TKA术后持续6周应用 选择性COX-2显著降低运动 痛 选择性COX- 2(n=53) 安慰剂组(n=54) Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30. 小结 炎症是术后疼痛的主要原因 炎症与COX中的COX-2更为密切 选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症 TKA术出院后持续6周应用选择性COX-2抗炎镇痛获益更多 1899 1949 1969 1970 1989 1990 非甾体抗炎药的百年史 18 乙酰水杨酸 上市（阿司 匹林） 保泰松 消炎痛 布洛芬,萘普 生,双氯芬酸 萘丁美酮,美 洛昔康,依托 度酸 塞来昔布, 罗非昔布 艾瑞昔布 首个中国人自主研制的 昔布类药物 NSAIDs分类简介代表药物 代表药物作用机理备注 非选择 COX 抑制剂 奈普生 吲哚美辛 吡罗昔康 双氯芬酸-扶他林 布洛芬-芬必得 尼美舒利 美洛昔康-莫比可 抑制花生四烯酸代谢中 的COX-1和COX-2,减 少前列腺素的合成,具 有解热,镇痛,抗炎作用 。 对COX-1和COX-2抑制作用选择 性较差,在抑制COX-2的同时也抑 制COX-1,导致在胃肠黏膜中起保 护作用的前列腺素的合成也受到抑 制,因此对胃肠道和肾的副作用明 显高于选择性COX-2抑制剂。 选择性 COX- 2 抑制剂 罗非昔布-万 络 塞来昔布-西乐葆 艾瑞昔布-恒 扬 依托考昔-安康信 鲁米昔布 选择性抑制COX-2的 活性,强烈对抗组织炎 症,对COX-1几乎无作 用,不影响胃肠黏膜中 前列腺素的合成,降低 和减轻了长期用药对胃 肠道黏膜的损伤,避免 了其他非甾体抗炎药的 消化道溃疡和胃出血等 不良反应。 副作用少,是较理想的NSAIDs 。 抗炎 NSAIDs镇痛 退热 抗血小板聚集 抑制肿瘤 NSAIDs的适应症 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001. 1 镇痛 但无抗炎作用 镇痛 但无抗炎作用 抗炎 + 镇痛 NSAIDs(除对乙酰氨基酚) 对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛 恒扬诞生事记 19911991年年 发现发现COX-2COX-2与炎症的密切关系；与炎症的密切关系； 19971997年年 恒扬恒扬（艾瑞昔布片）立项；（艾瑞昔布片）立项； 1998年 全球首个COX-2抑制剂在美国上市，艾瑞昔布开始研制 ； 2004年 万络（罗非昔布）“召回门”事件：因高发的心血管不良 事件，MSD在全球范围内召回万络； 2006年 经SFDA批准的多中心II期临床顺利结题； 2008年 经SFDA批准的多中心III期临床圆满结束； 2011年6月8日恒扬恒扬（艾瑞昔布片）（艾瑞昔布片） 正式获得正式获得 China SFDAChina SFDA批准批准 上市上市。 【批准文号】国药准字 H20110041.h 国家1.1类新药 化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药 理作 用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 历时14年的坚持与心血之作 两种形式的环氧化酶 (COX) 生理性酶 参与合成正常细胞活动所需生理 性前列腺素 保护和调节以下功能: 胃粘膜 肾脏 血小板 血管内皮 COX-1 可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中) 参与合成各类介导炎症、疼痛和发热 反应等的病理性前列腺素 主要在炎症部位由细胞因子诱导产生 生理表达主要在: 脑 肾 COX-2 DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073. COX理论 26 选择性COX-2抑制剂 花生四烯酸 血栓素A2 （血小板） COX-1 COX-2 前列腺素 (胃肠粘膜) 前列腺素2 （肾） 炎性 前列腺素 非甾体类 药物 很少抑制抑制 激活 生理保护功能促发炎症 副作用抗炎镇静作用 内毒素、细胞因子， 有丝分裂 COX概念 胃肠道风险心血管风险 出血等溃疡 并发症 停药 血栓，心梗 停药 血压升高 选择度 Grosser T, et al.J Clin Invest 2006;116:4 各种NSAIDs的COX-1以及COX-2 选择性 III期临床试验 研究目的 评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的有效性和安全性 研究设计 多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床试验 阳性对照药：塞来昔布 研究机构（排名不分先后） 北京协和医院 上海交通大学医学院附属仁济医院 中山大学附属第三医院 安徽医科大学第一附属医院 广州医学院附属第二医院 河北省人民医院 华中科技大学医学院附属同济医院 中国医科大学第一附属医院 29 试验药物 厂家：江苏恒瑞医药股份有限公 司 批号：200801232 规格：100 mg/片 受试药：艾瑞昔布片 厂家：西乐葆，辉瑞制药有限公 司 批号：C71332 规格：200 mg/粒 对照药：塞来昔布胶囊 艾瑞昔布片模拟药 空白淀粉片 其外观、颜色、气味与艾 瑞昔布片一致 塞来