孕期用药与出生缺陷ppt课件

*1 孕期用药与出生缺陷 *2 新的生命在孕妇体内孕育 孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，造成了妊娠 期妇女药物代谢动力学的变化。 在此阶段，又难免会并发一些疾病，可能涉及到孕期用药进行 治疗或是预防。但是，药物具有二重性，用药恰当疾病得以治 愈或控制，用药不当可以给孕妇或胎儿带来危害。 妊娠期是妇女一生中的一个特殊阶段 *3 过去，人们认为胎盘是：“天然屏障”，可以保护胎儿 不受药物影响。 但反应停事件给人们在孕期用药敲响了警钟。回顾性调 查说明，在早孕期服用过反应停的孕妇约1/3的新生儿发 生畸形。药物致畸的最危险时间为胚胎受精后的20-35天 ，有的甚至是在这一阶段只服过一次药者。从此，推翻 了胎盘是“天然屏障”的假说。但有人确走向了另一个 极端，孕期拒绝用任何药物 *4 孕期用药的危害 致畸性：药物的致畸主要是导致胎儿的解剖结构畸形， 但也可能造成胎儿的功能和行为的改变，但这一改变很 难被确认 出生时大约 2% 的畸形是由于孕母暴露药物所致，但比 例可能还要高 非遗传性，可预防性，可控性 *5 *6 药物代谢动力学一般称为药代动力学，是研究 药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄之间 相互关系的一门科学。妊娠期的妇女由于胎儿 生长发育的需要，体内各系统均发生了一系列 生理改变。再由于胎儿、胎盘的存在及激素的 影响，药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程均有不同程度的改变。 妊娠期药代动力学特点 *7 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。如安 替比林、硫喷妥钠（静脉麻醉药）虽然其离子化程度 低，但能很快地以扩散方式通过胎盘。相反，脂肪不 溶解的物质经过胎盘较慢。不溶于脂肪的药物如琥珀 胆、箭毒硷及肝素是高度离子化的，这些化合物经过 胎盘非常慢。 影响药物在胎盘的转运与代谢的因素 *8 药物分子的大小 小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。 分子量在250500的药物容易通过胎盘；分子量 在7001000的，如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢 ，分子量大于1000则很少能够通过胎盘。 *9 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化程度 高则通过胎盘较慢。如虽然Na+、K+、Cl能通 过胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分子 物质通过胎盘的速度慢。 *10 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成 反比；药物与蛋白结合后分子量越大越不易通 过胎盘。如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合 率分别是40%和90%，前者通过胎盘较快。 *11 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如 妊娠期妇女患感染性疾病，合并糖尿病、心脏病、妊 娠高血压综合征等，胎盘可能发生病理变化，减少药 物转运。子宫收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫 时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转 运。在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎 盘的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通 过胎盘屏障的药物变得容易通过。 *12 有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容 易经胎盘输送的物质。胎盘有无数有活力的酶系 统，具有生物合成及降解药物的功能。因此，有 些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减 低活性。 药物在胎盘的代谢 *13 药物致畸的主要因素 *14 主要是指药物的药理作用、毒性和理化特性 。即药物有什么作用；药物在动物试验中是 否有致畸作用；其理化特性决定其是否容易 通过胎盘等等。 药物的性质 *15 用药时的胎龄畸形发生关系 受孕孕周 发育时期畸形发生 第12周胚卵分裂增殖正常发育（代偿能力强） 胚卵死亡（流产） 第38周器官形成时期致畸敏感期（最危险时期） (各系统的敏感性有差异） 第9出生功能发发育时时期对对畸形发发生不敏感 神经经系统统和外生殖器官仍敏感 行为为或机能异常，发发育迟缓迟缓 *16 各器官的致畸敏感期 时期胚卵期胚胎期胎儿期 周数1234567891620-32足月 CNS 心脏 四肢 眼睛 牙 腭 外生殖器 耳 不良结局死亡严重形态异常功能障碍及形态异常 *17 药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时 的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的 机体损害。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎 儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过 胎盘的量。 药物的剂量 *18 药物对机体的损害与机体的遗传因素有关。同样药物在动物与动物 之间，动物与人之间有不同的影响。不同人因遗传素质不同，对药 物的反应也不尽相同。如反应停人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感 100倍，比田鼠敏感700倍。所以，动物的致畸试验仅能作为参考。 机体对药物的亲和性 *19 药物半衰期与体内药物清除率的关系 半衰期12345678 数清除率 （%） 507587.593.796.8898.4499.2299.61 *20 根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国药物和食品管理局于 1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X 五类： A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实，或动物 实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属 此类。 药物的分类-按照药物对胚胎的危险性 *21 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺 乏研究资料证实。 D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病 的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考 虑应用。 X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。 *22 FDA药物致畸性分类的提示 总的说来，孕妇治疗时值得警惕的药品至少在14（ D类和X类） 目前临床药物咨询的主要参考依据 药物致畸性的判断主要根据动物试验和人类资料 *23 妊娠期的合理用药是指在给孕妇用药之前，要了解妊娠期的药 代动力学特点，充分考虑到给孕妇用药时，药物经过胎盘对 胚胎、胎儿及新生儿的药理作用，正确选择对胚胎、胎儿、 新生儿无损害而对孕妇所患疾病最有效的药物，在制定给药 方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药，切忌滥用药物 或该用药时而不用药。 妊娠期药物的选择原则 *24 用药必须有明确的指征并对治疗孕妇疾病有益，不宜 滥用药物，可用可不用的药物宜不用。 选用已证明对灵长目动物胚胎无害的药物。 用药应清楚了解孕周，严格掌握剂量及持续时间；合 理用药，及时停药。应考虑孕妇用药实际为母儿两人 同时用药。 *25 有些药物虽然可能对胎儿有不良影响，但可治疗危及孕妇健康或 生命的疾病，权衡利弊后仍需用药； 当两种以上药物有同样疗效时，应选用对胎儿危害较小的一种药 物或选择已用于临床多年并对其是否对胚胎或胎儿有不良影响已 有临床资料证实的药物而少用或不用新上市虽然有动物实验资料 但缺乏临床资料的药物。 分娩时或哺乳期用药必须考虑到对新生儿的影响。 *26 孕期用药的咨询程序及分析技巧 *27 临床上药物咨询的现状 大多数医生对药物咨询凭经验，缺乏科学依据 医生看商品说明书 缺乏最新信息（如对新药根本不知道怎样咨询） 知识更新慢 不能满足咨询需求 对某些药物致畸性众说纷纭，莫衷一是，无所适从 临床药物咨询的需求大，90的孕妇使用过至少一种药物 *28 详细了解药物情况 详细了解胚胎或 胎儿发育时期 分析药物对胚胎或 胎儿的影响 提出医学建议 *29 详细了解药物情况 药物名称 药物成分 药理作用 药物的性质 药物对胚胎的危害 药物的半衰期 药物的剂型 药物的使用情况 *30 药物半衰期与体内药物清除率的关系 半衰期12345678 数清除率 （%） 507587.593.796.8898.4499.2299.61 *31 详细了解胚胎或胎儿发育时期 月经周期 同房时间 B超 判断比较准确的 受孕时间 确定胚胎或胎儿 的发育时期 *32 分析药物对胚胎或 胎儿的影响 *33 提出医学建议 建议终止妊娠 建议不宜继续妊娠 建议可以继续妊娠,但必须进行产前诊断和监护 建议可以继续妊娠 *34 妊娠期临床常用药的分析 *35 抗感染药物 在妊娠的整个过程中，孕妇难免发生细菌、真菌、病 毒、寄生虫的感染，怎样选择抗感染药物对孕妇和胎 儿都是至关重要的。 1）抗生素 大部分抗生素属于B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害 小，可安全应用。但有些抗生素对胎儿的不良影响要 引起重视。这些药物妊娠期不宜应用。 *36 青霉素类药物 青霉素G B 青霉素V钾 B 卞星青霉素 B 阿莫西林 B 氟氯西林 慎用 苯唑西林 B 氯唑西林 B 氨卞西林 B *37 头孢类药物 头孢氨卞 B 头孢拉定 不明确 头孢羟氨苄 B 头孢噻吩钠 B 头孢唑林钠 B 头孢克洛 B *38 氨基糖甙类药物 庆大霉素 对听神经有毒性， D 可致先天性耳聋 卡那霉素 对听神经有毒性， D 可致先天性耳聋 链霉素 对听神经有毒性， D 可致先天性耳聋 *39 喹诺酮类药物 环丙沙星、氧氟沙星等，多为C类 18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女禁用。 可以造成骨、关节畸形。 *40 其他常用抗生素 呋喃妥因 G-6-PD缺乏的婴儿 C 有溶血 氯霉素 灰婴综合征、血小 C 板减少、肝损害 红霉素 B 阿奇霉素 B 克拉霉素 C 螺旋霉素 C *41 磺胺类 磺胺嘧啶（B）、磺胺甲恶唑（C）、周效磺胺（C） 磺胺类药物在妊娠任何阶段都很快通过胎盘，但磺胺对有些动物 可致畸，如大剂量应用可使大鼠发生唇裂及骨骼畸形。但对人类 不致畸。磺胺类药物可能引起新生儿核黄疸，故近预产期时应避 免使用。尤以可能发生新生儿黄疸更不宜使用，如葡萄糖6磷酸脱 氢酶缺乏症者。磺胺在乳汁中浓度低，对健康足月儿无明显影响 ，可以母乳喂养，但对早产儿、高胆红素血症及G-6-PD在服药期 间应避免哺乳。 *42 氯洁霉素（B） 为林可酰氨类药物。此类药物包 括：林可霉素，克林霉素（氯林霉素、氯林可霉 素、氯洁霉素）药物可以通过胎盘，但对胎儿无 致畸报道。可进入乳汁，美儿科学会认为产后服 药可以喂奶。 *43 异烟肼（雷米封）（C）孕期服用对母儿无害，无致畸作用 。药物可进入乳汁，但哺乳期可以喂奶。 乙胺丁醇（B）无致畸报道。此药是次于异烟肼的安全且对 胎儿无害的抗结核药物。产后服药可以哺乳。 利福平（C） 对小鼠有致畸作用。人类用药后的胎儿致畸率为 4.4%。除非病情严重否则孕期不必三种药同时应用。 抗结核药物 *44 妊娠期患霉菌性阴道炎比较常见，应用克霉 唑（B）、制霉菌素（B）未见对胎儿有明显 不良影响。但灰黄霉素（C）可致联体双胎 ；酮康唑（C）可对动物致畸，人类无证据 ，该药可从乳汁中排出，增加新生儿黄疸的 机率，应慎用。 抗真菌药 *45 滴虫性阴道炎更为常见，对硝基咪唑类如替硝 唑（B）、甲硝唑（B）的应用有争议。甲硝唑在 动物有致畸，但临床未证实。故有人认为孕早期 不宜应用该类药物，孕中、晚期可选用。抗疟原 虫的奎宁（X）致畸作用较肯定应禁用。而氯喹 （C）的安全性相对较大，必要时其利大于弊。 抗寄生虫病药 *46 抗病毒药物的安全性临床资料不多。加之孕期 孕妇感染病毒本身就可能引起胎儿宫内感染，造 成流产、畸形、死胎、胎儿宫内发育迟缓等，因 此孕期是否应用抗病毒药物治疗值得进一步探讨 。常用抗病毒药物有：病毒唑（X）、阿昔洛韦 （C）、更昔洛韦（C）等。 抗病毒药 *47 乙酰水杨酸（C） 为常用解热镇痛药物。临床资料 报道不一，虽均未发现有致畸作用，但有报道可能 使胎儿发生宫内发育迟缓、死胎甚至新生儿死亡。 也有报道分娩前一周使用小剂量乙酰水杨酸引起新 生儿凝血功能不良出现轻度出血症状。孕晚期药物 容易通过胎盘，且新生儿血中药物浓度较母血高。 乳汁中浓度较低。 解热镇痛药 *48 扑热息痛（C）是孕期解热镇痛的首选药物 。短期用一般治疗量是安全的。与乙酰水杨酸不 同，此药不影响血小板功能。孕晚期不增加母儿 出血的危险性。226例孕早期用药，未发现与致 畸有关。个别报道发现新生儿先天性髋关节脱位 的百分比稍高，原因不明。乳汁中浓度低，哺乳 期可喂奶。 *49 其他解热镇痛药 对乙酰氨基酚 B 氨替比林C *50 抗感冒药物 单纯复方抗感冒药物 可能含有的成份：对乙酰氨基酚（B）、乙酰水杨酸 、非那西汀（C）及咖啡因（B）、人工牛黄、氯苯那 敏（扑尔敏）和苯海拉明 。根据报道：非那西汀及 咖啡因在孕期使用未见畸形率增加。但孕妇如果每天 喝7杯以上的咖啡可能引起新生儿低体重。 抗病毒复方抗感冒药物：抗病毒成份金刚烷胺 *51 降血糖药 妊娠合并糖尿病可能对孕妇和胎儿造成严重危害，其母 婴死亡率仍处于高危妊娠中的较高水平。药物治疗时，应首先选 择胰岛素，该药为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无 致畸作用，是目前最常用的降血糖药。胰岛素不进入乳汁。磺酰 脲类降糖药如甲苯磺丁脲有致畸作用的报道；苯乙双胍（降糖灵 ）可使新生儿黄疸加重，这些药物均属D类药。而第二代磺酰脲类 口服降糖药（格列本脲优降糖、格列吡嗪、格列齐特）缺乏对 胎儿不良影响的临床资料，为孕期禁用药。 *52 肾上腺皮质激素泼尼松（强的松）、氢化泼尼松（强的松龙）属B类药，而地塞 米松被列为C类药，其在动物试验中发现孕小鼠腭裂的发生率增加，但孕妇中未发 现有致畸作用。妊娠期间需要长时间使用肾上腺皮质激素治疗的疾病不多见，这 些疾病包括过敏性哮喘，自身免疫性疾病。而在妊娠期短期需要使用肾上腺皮质 激素则是为了促进胎儿肺成熟。 *53 以上皮质激素均可通过胎盘，但只有地塞米松通过胎盘是不被代谢，故 在妊娠期需长期使用皮质激素时多选用泼尼松或氢化泼尼松，而用于促 进胎儿肺成熟时选用地塞米松。少量泼尼松和氢化泼尼松可进入乳汁， 但可以哺乳。 *54 避孕药物 长效避孕药物 短效避孕药物 紧急避孕药物 杀精剂 全国妇幼卫生监测办公室 *55 甲状腺激素类及抗甲状腺药物 甲状腺素（A）用于治疗妊娠合并甲状腺功能低 下者，药物通过胎盘的量极少，对母儿无害。 *56 抗甲状腺药物 硫脲类（D）药物是临床应用的主要抗甲状 腺药物。药物的作用是抑制甲状腺素的合成。妊娠期首选 丙基硫氧嘧啶，药物可通过胎盘，对胎儿无致畸作用。孕 12周以后胎儿甲状腺开始发育，如用药量过大，可造成胎 儿甲状腺功能减退，影响胎儿脑及骨骼的发育，少数情况 下胎儿甲状腺可肿大。故孕期应小剂量用药。药物可以进 入乳汁。如哺乳期服药，应停止喂奶。他巴唑可能对胎儿 有致畸作用，孕期不宜应用。 *57 维生素类药物 维生素A、B1、B2、B6、B12、C、 D、E、K及叶酸在妊娠期内都可服用。但服用维 生素A过量可使胎儿骨骼发育异常或先天性白内 障。服用维生素D过量可使胎儿或新生儿血钙过 高、智力发育障碍。服用维生素K过量可使新生 儿发生高胆红素血症。 *58 1. 异维 A酸是什么药物？致畸性是如何发现的？ 适用于重度痤疮，尤其适用于结节囊肿型痤疮，亦 可用于毛发红糠疹等疾病。口服或外用， 2. 异维 A酸致畸性如何严重？ 明确的致畸性，X类，任何剂量 3. 哪些畸形和发育异常？ 脑积水，小头，心脏缺陷，智力低下，学习困 难等 流产率高达50 异维 A酸 *59 1. 阿维 A酯是什么药物？ 治疗重型银屑病，维生素A衍生物 2. 阿维 A酯致畸性如何严重？ 明确的致畸性，X类 3. 哪些畸形和发育异常？ 神经管缺陷，面部畸形，肢体畸形等 阿维A酯 *60 关于中药 孕期禁用的中药配方或中成药： 活血化淤的药物： 清热解毒的药物： 治疗免疫性疾病的药物： *61 孕期不宜服用的中草药 绝对禁忌使用的药物：巴豆、牵牛子、铅粉、水银、大戟、 麝香、土牛膝、商陆、蜈蚣等 尽可能避免使用的药物：附子、乌头、生大黄、芒硝、甘遂 、芫花、三棱、生南星、穿山甲、雄黄、硼砂、皂角刺 避免单独使用的药物：当归尾、红花、桃仁、蒲黄、郁金、 枳实、厚扑、牛黄、槟榔 *62 芦荟； 北美升麻根； 西洋牝庄； 黑草（又名聚合草或康复力）； 紫锥菊； 大茴香油、小茴香油、藏茴香油制剂； 大茴香油、小茴香油、甘草根、和麝香草制剂； 大茴香种子、小茴香种子和藏茴香种子制剂； 大茴香种子、药蜀葵根、按树油和甘草根制剂； 大茴香种子、药蜀葵根、冰岛苔和甘草根制剂； 小茴香油和藏茴香油制剂； 小茴香油、藏茴香油和洋甘菊花制剂； 小茴香种子和藏茴香种子制剂； 国外孕期限制使用的一些植物产品或中药成分 *63 小茴香种子、藏茴香种子和洋甘菊花制剂； 甘草根、胡椒薄荷叶和德国洋甘菊花制剂； 甘草根、月见草根、药蜀葵根和大茴香种子制剂； 药蜀葵根、小茴香种子、冰岛苔和麝香草制剂； 药蜀葵根、月见草根、甘草根和麝香草油制剂； 胡椒薄荷