再生障碍性贫血课件_8

再生障碍性贫血再生障碍性贫血 甘肃省第二人民医院血液科 温志震 主要内容 再障的相关基本知识 病因和病机 诊断及治疗原则 出生前的造血部位 卵黄囊 骨髓 肝脏 脾 淋巴结 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 月 干细胞 全能干细胞（受精卵）亚全能干细胞 （胚胎干细胞） 组织定向的多能干细 胞，生后保留在体内的又叫成体干细胞 。如造血干细胞，是血细胞和免疫细胞 的起始细胞。进一步发展过渡成为定向 干细胞，即祖细胞，进行对称性有丝分 裂。 血细胞分化过程 亚全能干细胞 组织定向的多能干细胞 祖细胞定向干 胚胎干 造血干 1.BFU-E 髓系 2.CFU-G 祖细胞定向干 3.CFU-EO 4.CFU-Meg CFU-TL 淋巴系 CFU-BL 血细胞分化过程血细胞分化过程 亚全能干细胞多能干细胞祖细胞定向干 胚胎干 组织定向 1.BFU-E 髓系 2.CFU-GM 3.CFU-EO 祖细胞 4.CFU-Meg （定向干） CFU-TL 淋巴系 CFU-BL 造血干细胞 骨髓干细胞 淋巴干细胞 原红 原粒 原单 原巨 原淋 早幼红 早幼粒 幼单 幼巨 幼淋 中幼红 中幼粒 颗粒巨 晚幼红 晚幼粒 单核细胞 淋巴细胞 网织红细胞 杆状核 产板巨 红细胞 分叶核 血小板 返回 血细胞形态演变的一般规律（原始-幼稚-成熟） 细胞体积 大 小（早幼粒大于 原粒， 巨核细胞由小到大） 细胞核 大 小 核形 圆 凹陷 分叶 核浆比 大 小 核染色质结构 细致疏松 粗糙紧密 核仁 有 无 胞浆 少 多（淋巴除外） 胞浆颜色 蓝 淡蓝、红 胞浆颗粒 无 有 三.造血的调控 造血微环境的调控 1.造血微环境 2.调控 造血细胞生长因子 1.红细胞生成素erythropoietin,Epo 2.集落刺激因子colony stimulating factor,CSF 3.巨核细胞集落刺激因子 白细胞介素的作用 造血细胞生长因子和白介素的调控 SC 红E 巨 Meg N 酸Eo 碱BA单M BL TL IL-1 + (+) (+) (+) (+) - (+) + + IL-2 - - - - - - - + + IL-3 + + + + + + + - - IL-4 - (+) (+) (+) (+) + - + + IL-5 - - - - + - - + +- IL-6 全髓增殖因子 IL-11 全髓增殖因子 GM-CSF + + + + + - + - - G-CSF （+）（+） （+） + - - + - - M-CSF + + - - EPO - + - - - - - - - TPO 巨核系 概概 述述 定义 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。 分型 -重型（SAA）、非重型（NSAA） -国内： 急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I ） 慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II ） 慢性型 按病因分类按病因分类 先天性（遗传性） Fanconi(FA)贫血 后天性（获得性） 继发性（诱因明确） 原发性（诱因不明确） 造血干细胞缺陷型 造血微环境异常型 免疫功能异常型 流行病学流行病学 欧美：4.7-13.7/10万人口 日本：14.7-24.0/10万人口 中国：7.4/10万人口 老年人较高，男、女无明显差异 病病 因因 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19(有 共同抗原性而产生抗干细胞抗体;整入 DNA抑制增殖;破坏微环境;肝解毒下降 化学因素： 药物：抗生素、抗肿瘤 苯 杀虫剂 放射因素 骨髓造血微环境的构成 基质细胞包括:网状;内皮;吞噬;成纤维;脂 肪细胞。 细胞因子：由上述细胞分泌， 细胞外基质：胶原纤维；糖蛋白、蛋白多 糖 AAAA发病机制发病机制 1、造血干（祖）细胞质和量的缺陷 CD34+其具有自我更新能力及长期培养起动能力 的原始细胞明显减少 造血干（祖）细胞集落形成能力，对造血生长因 子（HGFS）反应差 2、造血微环境缺陷 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿 、出血、坏死 骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的 造血调控因子与正常人不同 基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不 易成功 T细胞亚群： Th1：合成IL-2、IFN-、LT、介导细胞毒 CD4+Th细胞 Th2：促B （促TB增殖） 诱导Th、Ts CD8+CD28+：IL-2 CD8+CD11b+/CD18+对IL-2反应 CD8+TC Tc1 IL-2、IFN、细胞毒 Tc2 IL-4、5、10、促B TsC：释放抑制因子，凋亡 T细胞亚群： CD25+ T细胞 ：活化TB单、 IL-2受体 T增殖 gAmE deltE TCR +T细胞：向细胞内传 递活化信号。 型的T细胞抗原受体，连CD3 分子跨在膜上，识别着共同抗原（各组织共有 ，肿瘤共有抗原=肿瘤共有抗原= TAA=肿瘤正 常都有），无特异性，无MHC限制性，是T细 胞的标志，都是CD2 + CD3 +CD4-CD8- T细胞，而 a TCR +T细胞多是CD4+或CD8+的单阳细胞。 占成熟T细胞的90。（ MHC限制性： TC识 别自身MHC-抗原肽后才产生递呈-应答。 AAAA发病机制发病机制 3、免疫异常 骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡 ，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、 CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T 细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN- 、TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进， 多数患者用免疫抑制治疗有效。 多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造 血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常 免疫损伤所致。 临床表现临床表现 重型再生障碍性贫血 （SAA） 起病急、进展快，病情重，少数可由 非重型进展而来。 非重型再生障碍性贫血 （NSAA） 起病和进展较缓慢，病情较重型轻。 实验室检查实验室检查 血象 SAA：重度全血细胞减少 ，重度正细胞正色素 性贫血，R.C0.005，15109/L， WBC2109/L，N:0.5109/L，L， BPC20109/L。 NSAA：全血细胞 骨髓象 SAA：多部位增生重度减低，粒、红、巨明显 减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高 NSAA：多部位增生减低，可见较多脂肪滴， 粒、红、巨减少，淋、网、浆细胞比例增高 骨髓活检 造血组织均减少： 图片1、图片2 再障血象（低倍镜）再障血象（低倍镜） 全血细胞减少，L 再障骨髓象（低倍镜）再障骨髓象（低倍镜） 骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等 再障骨髓象（油镜）再障骨髓象（油镜） 以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主 骨髓活检（低倍镜）骨髓活检（低倍镜） 造血组织明显减少 骨髓活检（高倍镜）骨髓活检（高倍镜） 以脂肪细胞为主 发病机制检查发病机制检查 CD4+细胞：CD8+细胞比值减少 Th1：Th2型细胞比值增高 CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和 TCR+T细胞比例增高 血清IL-2、IFN-、TNF水平增高 骨髓细胞染色体核型正常 骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性 磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性 诊断诊断 AA诊断标准 全血细胞减少，R.C0.01，L 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生减低（正常50%）或 重度减低（正常25%），造血细胞减 少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚 （活检见造血组织均匀减少） 除外引起全血细胞减少的其他疾病 AA AA分型诊断标准分型诊断标准 SAA-I（AAA） 发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出 血。 血象具备下述三项中二项： R.C15109/L； N0.5109/L ； BPC20109/L 。 骨髓增生广泛重度减低。如N：0.2109/L 则为极重型再障 AAAA分型诊断标准分型诊断标准 NSAA（CAA） 指达不到SAA-I型诊断标准的AA SAA-II型 NSAA病情恶化，临床、血象、 骨髓象达到SAA-I型的诊断标准。 AA AA 鉴别诊断鉴别诊断 一、其他类型AA 1.遗传性：如家族性增生低下性AA、胰腺 功能不全性AA、及范可尼(FA）：又称 先天性AA：各条常染色体隐形遗传使范 可尼干祖细胞质异常不能抵抗氧自由基 攻击。一或三系异常，伴色素沉着，器 官发育不全，骨骼畸形， FA基因+，丝 裂霉素易致染色体断裂。可发展为MDS 、白血病、各种肿瘤。 2.继发性AA:药物、理化、肾衰、败血症、 肿瘤浸润骨髓 AA AA 鉴别诊断鉴别诊断 与其他全血细胞减少鉴别： 1（PNH）:干细胞基因突变（骨髓或外周血 ）红粒单淋膜的CD55CD59(最重要的锚链膜蛋 白,下降使细胞对补体敏感)表达下降(衰变加速 因子DAF是CD55), CD55对C3C5转化酶抑制作 用减弱, CD59阻止C9转为膜攻击复合物的作用 减弱,睡眠酸使补体活性更强膜破损。临床表 现+酸（ham）、蔗糖、热、蛇毒（COF试验 ）、微量补体溶血（mCLST）实验阳性，含铁 血黄素尿 两项或一项+血管内溶血或 CD55CD59 AA AA 鉴别诊断鉴别诊断 2（MDS-RA）：也可以有网织低，增生低。 但有病态造血，骨髓有核红细胞糖原染色 PAS+，早期髓系抗原CD13CD33CD34 ，染 色体核形异常，姐妹染色单体分化染色（ SCD）阴性。 祖细胞集蔟增多集落减少。 AA AA 鉴别诊断鉴别诊断 4自身抗体介导的全血细胞减少，增生低， 如Evans综合征（自免溶+血小板少）及 免疫相关全血少，但有自身抗体，网织 、中性粒、红系比例不低且见红系造血 岛。Th2， CD5+B细胞、白介4、10均 。激素、大量静丙有效。 AA AA 鉴别诊断鉴别诊断 5急性造血功能停滞：见于溶贫和发热患者 ，三系少，网织为零，片尾见巨大原红 ，一个月自行恢复。 6急性白血病（AL）：见原始恶性细胞增 多，形态学、染色体、基因异常。 7间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病： 非感染性高热，衰竭，肝脾淋巴节大， 黄疸，出血重，活检、多部位骨穿见异 常淋巴或组织细胞。 MDS-RAMDS-RA骨髓象骨髓象 红系等病态造血为主 急性白血病骨髓象急性白血病骨髓象 原始幼稚细胞增生 恶性组织细胞病骨髓象恶性组织细胞病骨髓象 可见异常组织细胞 再再 障障 治治 疗疗 一、支持治疗一、支持治疗 保护措施 预防感染、防止出血、杜绝 接触 危险因素、心理护理 对症治疗 纠正贫血 控制出血 控制感染 护肝治疗 AA免疫抑制剂获得及治疗机理1 1.用人的淋巴细胞或胸腺细胞免疫马兔羊猪获得 相应抗血清，经人的红细胞、及血小板吸附去 除抗血小板抗体，层析提出Ig,是对免疫活性细 胞和造血细胞具有多种作用的多克隆生物性免 疫抑制剂，阻断淋巴细胞表面抗原CD25、CD2 、CD3而减少补体介导的细胞毒作用，解除Ts 细胞（Tac+HLA-DR+细胞）对造血的抑制。 还具有致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增长淋 巴因子IL-2等的分泌，也刺激基质细胞刺激因 子合成，直接作用干祖细胞表面受体如CD45 促进增殖，是多克隆，多效应，双相平衡剂。 有副作用：克隆病，血管通透，血压异常气管 痉挛溶血，复发，肉瘤等。 AA免疫抑制剂获得及治疗机理2 2.CsA:11个氨基酸，全部AA，至少3个月-1 年，副作用：肝肾牙龈消化道，化验调 剂量，不增加感染，对造血无毒性，有 效率50%，多联合用药。可3-6mg/D/Kg, 减轻副作用。 机理：抑制Tc,调整CD4：CD8比例，抑制 负性因子，促进刺激因子。 3.大量静丙：出血感染首选。 二、针对发病机制的治疗二、针对发病机制的治疗 （一）、免疫治疗 1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）， 主要用于SAA，皮试 马：ALG 1015mg/(kg.d) 5天 免：ATG 35mg/(kg.d) 5天 注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12 16 小时，皮试，用激素，可与环胞素合用。 2、环胞素 适应全部AA，6mg(kg.d) 1年 注：个体化，调量防脏损，龈生，消化道反应。 3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF） ，环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA （二